人们对于癌症的认识，是一个不断更新的持续过程。大约三千至四千年前，就已经开始有了关于癌症的描述。随着科学技术的迭代发展，人们正在逐步认清癌症的真正面目。 俗话说“知己知彼，百战不殆”，癌症的认识过程其实就是斗争过程。只有清楚癌细胞有哪些“不同寻常”的奇异特征，才能够实现“指哪打哪，步步为营”的治疗效果。 我们一起来看看癌细胞的十大奇异特征，以及针对这些特征已经发展了哪些治疗策略？ 可以说，癌细胞的最基本特征就是持续增殖能力。 正常组织会“小心地”控制生长促进信号的产生和释放，从而保持细胞数量的稳定状态，维持正常组织的结构和功能。大部分的信号传递过程由细胞表面的生长因子受体完成。 而癌细胞可以通过对生长促进信号的解除控制，成为自己命运的“主人”。对于癌细胞基因组的高通量DNA测序分析，揭示了某些人类肿瘤中存在与生长因子受体信号相关的体细胞突变。 除了诱导和维持积极的生长刺激信号之外，癌细胞还必须绕过负面调节细胞增殖的强大“程序”，这在一定程度上取决于肿瘤抑制基因。 目前，已经发现了数十种以各种方式限制细胞生长和增殖的肿瘤生长抑制因子。RB蛋白（视网膜母细胞瘤相关）和TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53蛋白是最典型的两个，它们可以控制细胞是否进行增殖，或者选择性地激活衰老和凋亡程序。 肿瘤细胞通常发展出多种策略来限制或避免细胞凋亡。最常见的就是TP53肿瘤抑制因子功能的丧失，其消除了凋亡诱导通路中关键的损伤传感器。 此外，肿瘤细胞也可以通过以下几个路径来实现抵抗细胞死亡的目的。 增加抗凋亡调节因子或存活信号的表达 下调促凋亡因子的表达 端粒酶是一种专门的DNA聚合酶，可将端粒重复片段添加到端粒DNA末端，在非永生化细胞中几乎不存在，但在绝大多数（90％）的自发永生化细胞中显著表达，包括人类癌细胞。 在肿瘤进展期间，“血管生成开关”几乎总是被激活并保持开启，导致脉管系统不断萌芽新的血管，有助于维持肿瘤生长。 这也是“饿死癌细胞”被广泛关注的重要原因。目前，针对血管生成的特征，已经有了VEGFR靶向药物。 癌细胞的侵袭和转移过程是一系列不连续的步骤，通常称为侵袭—转移级联。 原发癌细胞通过上皮-间质转化过程具备了启动能力，离开原始位置并开始漫长的旅途。散播的癌细胞经过循环系统，在突破重重障碍之后到达远处的实质组织。在这里，肿瘤细胞可能会经历一场漫长的休眠，数周、数月甚至数年，等到时机成熟，就形成了转移性病灶。 基因组的不稳定性是绝大多数人类癌细胞所固有的。 而癌细胞基因组的不断突变，是癌症治疗出现耐药的重要原因，也导致了癌症的复杂性。 关于癌症的耐药机制，最先的发现来自于肺癌。绝大多数晚期EGFR阳性肺癌患者最终对治疗产生耐药，其中约一半是由于T790M突变所致。此后，研究人员又发现了另一种C797S突变。 在某些情况下，炎症在肿瘤进展的早期阶段是明显的，并且能够促进初期肿瘤发展成为完整的癌症。 此外，炎症细胞还可以释放化学物质，特别是活性氧物质，对附近的癌细胞具有活跃的致突变性，从而加速其向恶性状态的遗传进化。 即使在氧气存在的情况下，癌细胞也可以通过限制能量代谢来重新编程葡萄糖代谢，使其能量主要来源于无氧糖酵解，这种状态被称为“有氧糖酵解”。 有趣的是，已经发现一些肿瘤含有两种癌细胞亚群，它们的能量产生途径不同。除了依赖于葡萄糖代谢，还会采用部分柠檬酸循环。 目前已经在胶质瘤和其他人类肿瘤中发现了异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH）的激活突变。 免疫监视理论认为，细胞和组织会不断受到免疫系统的监视，这种免疫监视有助于识别和消除绝大多数初期癌细胞。 然而，实体癌细胞会以各种方式逃避免疫系统的监视，从而避免被各种免疫细胞杀伤和清除，这也被称为“免疫逃逸”。 PD-1药物欧狄沃（opdivo）以及可瑞达（Keytruda）以及多款已上市的国产免疫治疗药物，就是科学家们针对癌细胞的“免疫逃逸”设计的免疫治疗药物。 近年来，美国癌症死亡率持续下降，男性每年1.8%，女性每年1.4%。很大原因是由于人们对于癌细胞的认识不断清晰，从而使得治疗手段不断进步。 但不得不承认，癌症是一种复杂疾病，由成千上万种不同类型的疾病组成。 因此，对于癌细胞的理解和研究至关重要。只有清楚癌细胞与正常细胞的区别，才能够为在不破坏正常细胞的情况下治疗癌症奠定基础。 参考文献 [1] Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. cell, 2011, 144(5): 646-674.
1、持续的增殖信号
2、逃避生长抑制因子
3、抵抗细胞死亡
4、无限的复制能力
5、诱导血管生成
6、组织浸润和转移
7、基因组不稳定性和突变
8、促进肿瘤发展的炎症
9、重编程的细胞能量代谢
10、逃避免疫监视
总结
