近年来的科学研究表明，肿瘤产生的根本原因是基因的变异（包括遗传学的变异和表观遗传学的改变）。基因是遗传信息的基本单位，大体上来讲，细胞中有两类基因与肿瘤的发生发展密不可分，它们分别是原癌基因（proto-oncogene）与抑癌基因（tumor suppressor genes）。原癌基因通常是具有促进细胞生长和细胞周期、抑制细胞凋亡水平等功能的基因，原癌基因发生变异就产生了致癌基因（oncogene），其中“proto”在英文中的含义是“原型”，中文翻译也保留了这个含义。抑癌基因是一类具有负向调控细胞生长和细胞周期、促进细胞凋亡、执行DNA损伤修复等功能的基因，在肿瘤细胞中往往能够检测到多个抑癌基因被不同的方式抑制。这篇文章就来简要地回顾一下原癌基因的发现历史。
肿瘤病毒的发现
在介绍原癌基因之前，有必要介绍一下肿瘤病毒，原癌基因正是在研究肿瘤病毒的过程中被发现的。
早在19世纪末期，肿瘤的成因就已经成为了医学界的研究热点。当时的实验已经表明，某些动物中发现的肿瘤是具有传染性的，例如，把一个长在狗身上的肿瘤切除下来移植到另外一只狗身上可以诱导这只狗身上产生新的肿瘤。
1908年，洛克菲勒医学研究所的PeytonRous得到了一只胸部长了肉瘤的母鸡，在随后两个月的时间里，这只可怜的母鸡病情急剧恶化：肉瘤开始疯狂生长并变得越来越大，马上，在其他的器官中也发现了肿瘤的转移，这只母鸡在坚持了四周之后就去世了。哀痛之余，Rous研究发现这只母鸡的肉瘤有着神奇的特性：将这只母鸡的肉瘤研磨并过滤（体细胞、细菌等物质不能透过该滤器），将过滤之后的产物注射入健康的鸡中，在几周之内这些健康的鸡身上就能长出肿瘤（PMID：4750365，19867421）。
那么，是肿瘤中的什么物质转移到了健康的鸡身上导致其产生肿瘤的呢？因为该种物质可以透过滤器，而细胞是不能透过这种滤器的，所以Rous认为这样的物质只有可能是病毒，这种病毒被命名为RSV（Rous sarcoma virus）。
Rous的实验结果在当时是颠覆性的发现，在他的实验结果发表之后，有越来越多的肿瘤病毒相继被发现。随着研究的进行，越来越多的研究者认为所有的肿瘤都将能找到对应的肿瘤病毒，即病毒感染是肿瘤产生的原因（虽然这种观点之后被证实是错误的），也正是由于这个发现使Rous获得了1966年的诺贝尔生理学或医学奖。
Rsc基因的发现
RSV是一种逆转录病毒，RSV感染细胞之后会通过逆转录生成病毒DNA，然后将病毒DNA整合到宿主细胞的基因组中。RSV病毒的基因组很小，只有9kb，因此只能够携带极其少量的遗传物质。那么，到底是RSV基因组编码的哪个蛋白是促进肿瘤生成最关键的蛋白呢？
在病毒学的研究中发现，RSV与ALV（avian leukosisvirus，禽类白血病病毒）在进化上距离较近。ALV主要编码gag、pol、env三个蛋白，这些蛋白对ALV病毒的复制、逆转录及基因组整合至关重要；而RSV病毒要比ALV病毒多出一段序列，研究人员通过实验发现，正是这多出的一段序列使RSV获得了异乎寻常的肿瘤转化能力，这段序列在其他具有肿瘤转化能力的病毒种也有发现，后来这段序列被命名为src基因（rabbit squamous cell carcinoma）。
基于上述发现，Huebner和Todaro于1969年提出了一个全新的理论，即“致癌基因假说”，他们认为其它的肿瘤病毒基因组中应该也含有类似功能的致癌基因，正是这些致癌基因在宿主细胞中的表达才导致了宿主细胞向肿瘤细胞的转化（PMID: 5264139）。
人体内也存在着癌基因
1974年，加州大学旧金山分校的Bishop和Varmus共同领导的实验室对RSV病毒感染细胞后宿主细胞中src基因的含量进行了测定。他们采用了一种特异性识别src基因的DNA探针来检测鸡细胞中src基因的含量，这次实验产生了意料之外的结果，他们发现，不光RSV病毒感染后的细胞中可以检测到src基因，在正常的细胞中也能够检测到src基因的存在。此后，一系列的实验证明，src基因在几乎所有高等生物基因组中均存在，其中当然也包括人类的基因组（PMID: 212733）。此后，为了将病毒和正常细胞中的src基因进行区分，人们将病毒src基因称为v-src（v即viral），将正常细胞中的src基因称为c-src（c即cellular）。
自从发现了Src基因之后，研究人员开始思考一个问题：病毒的src基因来源于何处？有实验表明，缺失v-src基因并不影响RSV病毒的扩增、逆转录和基因组整合能力而仅仅影响RSV的肿瘤转化能力，这说明v-src基因对于病毒来说并不是必须的，那么，RSV病毒中v-SRC基因来源于自我进化的可能性就非常小。因此，研究人员认为，RSV病毒中的src基因可能是从宿主细胞中偶然获得的，下图展示了ALV病毒偶然获得了c-src基因并将其整合进病毒的基因组，形成RSV病毒的过程：
人体内有着数量众多的原癌基因
上文中我们曾经提到过RSV病毒的远亲——ALV病毒。由于缺少v-src基因，ALV病毒的成瘤能力要比RSV病毒逊色得多。TSV病毒在被注射到鸡身上之后在短短的两三周时间内便能够观察到较为明显的肿瘤，而ALV病毒则需要几个月的时间才能够观察到白血病的产生。
为什么缺少了v-src基因，只含有gag、pol、env三个基因的ALV病毒仍然能够具备诱导恶性肿瘤的能力？
病毒学的研究认为，逆转录病毒整合到基因组中的过程是不定向的，即病毒基因组是随机的插入到宿主细胞基因组当中，然而在肿瘤病毒中却并不是这样。1981年，洛克菲勒大学的Hayward等人发现，在ALV病毒诱导产生的淋巴瘤中，大部分的ALV病毒基因组插入了某个基因的转录起始位点之前（PMID: 6261142），这个基因便是大名鼎鼎的原癌基因c-myc。同时，在受到ALV病毒感染的细胞中也检测到了大量c-myc蛋白的表达，也就是说，ALV病毒感染宿主细胞之后其基因便随机整合到了宿主细胞基因组上，然而只有当ALV病毒基因恰好整合到c-myc基因的转录起始位点附近并激活c-myc蛋白的时候，宿主细胞才开始向肿瘤进行转化，这个过程是符合达尔文定律的（如果ALV病毒没有插入到某个原癌基因附近，那么宿主细胞便不能够发生肿瘤转化，这样的细胞自然也不能够被研究人员观察到），这也解释了为什么ALV病毒的肿瘤转化过程要比RSV病毒要花费很长的时间（毕竟RSV是自带致癌基因的病毒啊！）。
到此为止，我们可以看出，肿瘤病毒大体上可以分为两类，其中一类如RSV自带致癌基因，所以它们来势汹汹，一旦感染细胞便会在短时间内产生肿瘤，另一类病毒没有携带致癌基因，它们产生肿瘤的机制是整合到宿主细胞中，通过激活宿主细胞中原癌基因的表达来产生肿瘤。
与c-myc基因相类似，研究人员又陆续发现了其它一些可以被病毒激活的原癌基因，如erbB、K-RAS、Il-2等，2008年有篇论文对这些基因进行了总结，有兴趣的同学可以进行阅读（PMID:18729235）。
病毒致癌学说的兴起似乎为肿瘤领域的暗夜点燃了一盏明灯，然而后来人们发现，由病毒所引发的体细胞的基因变异其实只占所有体细胞变异中的一小部分。实际上，我们身体里的每一个细胞在每一天均会发生大量的突变，但由于这些突变中的绝大部分会被细胞内的损伤修复机制给消灭掉，只有少数逃脱修复的突变才有可能使原癌基因激活和使抑癌基因失活，从而使健康的天平慢慢向肿瘤倾斜。在20世纪末和21世纪初的众多研究中，科学家继续拓展原癌基因的列表。目前抑制的原癌基因可以分为以下几类：
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生长因子（Growthfactors）：生长因子是细胞分泌到细胞膜外的一类蛋白，它们可以结合到其它细胞的膜外受体上激活细胞的生长。肿瘤细胞往往分泌过量的生长因子，这些生长因子可以和自身细胞或周围的肿瘤细胞膜表面受体结合，从而促进肿瘤的生长。
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生长因子受体（Growthfactor receptors）：生长因子受体可以与细胞膜外的生长因子结合，从而将信号传导到细胞内部，激活细胞生长。
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一些关键信号传导蛋白（Signaltransducers）：细胞内有许多蛋白负责信号的传递，处在信号传递关键位置的蛋白的激活往往能够影响整个信号通路的活性。如上文提到的src基因的主要作用就是将细胞膜上受体的信号传递到细胞核内，从而激活下游基因的表达。
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转录因子：转录因子是可以与对应靶基因的启动子区域结合，从而直接调控靶基因的转录活性的蛋白。
Reference：
Martin G S. The road to Src[J]. Oncogene, 2004,23(48): 7910.
Rubin H. The early history of tumor virology:Rous, RIF, and RAV[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011,108(35): 14389-14396.
Maeda N, Fan H, Yoshikai Y. Oncogenesis byRETroviruses: old and new paradigms[J]. Reviews in medical virology, 2008,18(6): 387-405.
Weinberg R A. Oncogenes and tumor suppressorgenes[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 1994, 44(3): 160-170.
