靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是HER-2阳性乳腺癌的主要靶向治疗药物之一。其中，Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼已在中国获批用于乳腺癌的治疗。
TKI药物常见不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐和口腔黏膜炎，除此之外还包括部分皮肤毒性和心脏毒性等。积极有效地管理药物不良反应，有助于减少因药物不良反应导致的减量、停药等情况，从而提高患者依从性，保证治疗疗效。[1]
今天我们一起深入了解抗HER2的TKI药物所致皮肤不良反应的相关信息，尽可能提供全面地“从头到脚”管理建议。
HER2靶向TKI药物所致皮肤不良反应的发生率和特点
1、皮肤毒性的机制主要因为TKI药物（Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼）在靶向HER2的同时，也能够抑制EGFR通路，EGFR可刺激皮肤表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等，抑制其活性即可能导致皮肤相关不良反应的发生；[1]
2、TKI单药及联合卡培他滨≥３级皮疹的发生率大多＜２％，常发生于治疗后的1~2周；[1]
3、TKI单药引起手足综合征的发生率极低，联合卡培他滨后发生率明显升高，考虑手足综合征主要与卡培他滨的使用相关；[1]
4、目前TKI单药导致的脱发数据未见报道，一般是联合化疗或内分泌疗法会导致脱发。
5、88%的皮肤不良反应无需调整治疗剂量；[2]
6、皮肤不良反应管理的主要目标应是主动减少发生和发展风险。[2]
脱发的管理
目前针对化疗所致的脱发，头皮冷却是唯一证明可有效预防的方法。
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头皮冷却时间：通常在化疗输液前20~45分钟开始，持续至输液结束后20~150分钟。除外多西他赛单药或联合治疗头皮冷却持续至输液结束之后20分钟便足够外，可任意选择冷却时间。
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安全性方面：在乳腺癌中头皮冷却被证实与头皮转移无显著相关性。
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治疗管理方面：在化疗或内分泌治疗后，研究证实随即局部使用5%米诺地尔可有助于头发再生。
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对于内分泌疗法所致脱发2级的患者，给予螺内酯（50~100mg b.i.d）可能会改善个别病例。鉴于风险收益分析未能证明其可常规应用，故不推荐使用螺内酯。
在预防脱发或治疗选择有限的情况下，建议在开始治疗前告知患者这一不良事件，并讨论帽子、围巾或假发等措施进行形象改善。
皮疹的治疗管理
皮疹呈滤泡性丘疹和脓疱，并且通常最初发生在富含皮脂腺处，主要为面部（前额、鼻及脸颊），然后可发展到胸部和上背部。相关症状包括瘙痒、刺痛和疼痛。
EGFR抑制剂所致的皮疹的组织病理学分析显示出致密的、皮肤附件周围的白细胞炎性浸润伴明显的巨噬细胞、朗格汉斯细胞、T细胞、肥大细胞及中性粒细胞聚集。表皮生长因子受体在皮肤中最丰富的表达是在表皮的基底层和上基底层的角质细胞以及毛囊中。因此，炎症浸润的细胞招募是由EGFR抑制剂诱导的表皮角质细胞分泌趋化因子和细胞因子引起的。相反，EGFR抑制剂已被证明会损害皮肤抗菌肽的表达，最终导致宿主防御功能受损，临床上对（细菌）超级感染的易感性明显增加。[4]总之，丘疹脓疱疹可能是继发感染的炎症过程，因此处理炎症反应是主要的治疗手段。
预防性措施包括行为方面和皮肤护理：
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避免频繁使用热水洗漱（洗手、淋浴和泡澡），皮肤刺激物如OTC抗痤疮药物、溶剂或消毒剂，并避免过度日晒。
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皮肤护理措施包括每天至少2次使用不含酒精的皮肤保湿剂，最好使用含尿素（5%~10%）的保湿剂，并使用防晒产品（UVA/UVB；SPF≥15），在户外每2小时一次。
图1.TKI所致皮疹治疗管理流程
手足综合征的治疗管理
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一般的预防措施包括使用不含酒精的皮肤保湿剂（10%的尿素）以及避免机械操作（例如长时间步行或负重且不戴手套也不穿袜子/软垫鞋）及化学应力（皮肤刺激物、溶剂或消毒剂）。
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皮肤降温可显著降低化疗输液所致的手足综合征发生率和严重性。[5]
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塞来昔布能预防卡培他滨在转移性结直肠癌患者中引发的手足综合征，[6]然而，由于塞来昔布的潜在不良事件和与肿瘤反应的相互作用不明确，建议为每个患者采用个体化的方法。[7]
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手足综合征通常需要中断化疗药物并降低其剂量，但如果开始启用局部用药或冷敷则可允许维持药物剂量。[8] -
过度角化可用角蛋白溶解剂治疗，皮肤炎症可用强效局部糖皮质激素治疗，而糜烂和溃疡可用消毒液治疗。 -
5%的利多卡因乳膏或贴剂可用于手足综合征的手和脚部的镇痛，以便日常的生活活动。
参考文献：
1. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识.中华肿瘤杂志.2020;42(10):798-806.
2. 中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识（2019年版）.中国癌症杂志.2019;29(12).
3. Prevention and management of dermatological toxicities related to anticancer agents: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):157-170.
4. Lichtenberger BM, Gerber PA, Sibilia M. Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation. Sci Transl Med. 2013 Aug 21;5(199):199ra111.
5. Scotte F, Tourani JM, Banu E, et al. Multicenter study of a frozen glove to prevent docetaxel-induced onycholysis and cutaneous toxicity of the hand. J Clin Oncol. 2005;23:4424-4429.
6. Zhang RX, Wu XJ, Wan DS, et al. Celecoxib can prevent capecitabinerelated hand-foot syndrome in stage II and III colorectal cancer patients: result of a single-center, prospective randomized phase III trial. Ann Oncol. 2012;23:1348-1353.
7. Jordan K, Feyer P, Holler U, et al. Supportive treatments for patients with cancer. Dtsch Arztebl Int. 2017;114:481-487.
8. Liu RC, Consuegra G, Fernandez-Penas P. Management of the cutaneous adverse effects of antimelanoma therapy. Melanoma Manag.2017;4:187-202.
9. Reeve BB, McFatrich M, Mack JW, et al. Validity and reliability of the pediatric patient-reported outcomes e Common Terminology Criteria for Adverse Events. J Natl Cancer Inst. 2020;112(11):1143-1152.
10. Chan A, Cameron MC, Garden B, et al. A systematic review of patientreported outcome instruments of dermatologic adverse events associated with targeted cancer therapies. Support Care Cancer. 2015;23:2231-2244.
