病例讲者
张玮，华中科技大学附属同济医院妇产科妇科肿瘤专科主治医师。湖北省临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会委员，湖北省抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员，湖北省抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员。二〇〇八年获得国家建设高水平大学联合培养博士资格，赴美国华盛顿大学做访问学者一年余。从事妇产科临床工作，对妇产肿瘤常见多发疾病的诊治积累了较为丰富的临床经验，擅长各种妇科肿瘤腹腔镜手术，并参与多项国家重点科研项目的研究和临床项目的研究。
患者病程简述
基本情况，徐女士，五十五岁，因浆液性乳头状腺癌综合治疗后第三次复发，于二〇一九年十月入院。
生育史及月经史，孕七产二流产五，十二岁初潮，月经周期五天，周期三十天，量中等，无痛经史，四十八岁自然绝经。
初始治疗，二〇一七年一月因盆腔包块在当地中心医院行手术治疗，具体术式不详。术后病检结果回报为卵巢浆液性乳头状腺癌，术后辅助药物化疗，方案为多西他赛联合奈达铂，共八个疗程。术后复查CA125结果正常，术后盆腔检查缺失。
第一次复发及治疗，即二线治疗。二〇一八年五月查CA125为七十六点六二单位每毫升，升高，盆腔检查缺失，当地医院诊断复发，故再次给予多西他赛联合奈达铂六个疗程，治疗结束后于二〇一八年十一月复查CA125为十六点六二单位每毫升，继续门诊随诊。疗效评估为完全缓解。
第二次复发及治疗，即三线治疗。二〇一九年三月当地医院随诊，复查CA125为二百六十三单位每毫升，升高。四月十七日复查盆腔CT，提示盆腔左侧肿瘤复发可能。当地医院更换药物化疗，方案为伊立替康联合奈达铂四个疗程。
第三次复发及治疗，即四线治疗。二〇一九年八月行腹部MRI，提示直肠前间隙腹膜反折处、左下腹膜可见结节状强化，最大直径约一点二厘米，考虑腹膜后种植转移可能，疗效评估为疾病进展。二〇一九年十月三日复查CA125为六百八十单位每毫升，肿瘤标记物明显升高。
复发中断治疗后补充治疗。因疫情耽误治疗三个月，时间从二〇二〇年一月中旬至四月，后补充治疗两周期，方案为吉西他滨联合卡铂。二〇二〇年五月五日复查CA125为二百七十五点三单位每毫升，六月八日复查CA125为一百点一单位每毫升，影像学检查提示病灶稳定。
五线治疗。第四次补充治疗后肿瘤标记物虽较治疗前下降，但始终未能降至正常水平。在同济医院进一步行基因检测，提示BRCA1胚系突变。二〇二〇年七月至十一月给予紫杉醇联合卡铂方案化疗，具体为白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂六个周期。
维持治疗，持续不足六个月。二〇二〇年十二月十三日起，奥拉帕利维持治疗，每次三百毫克，每日两次口服，治疗不规范。二〇二一年三月初复查CA125为四十五单位每毫升，升高，影像学无变化。二〇二一年三月起改为尼拉帕利维持治疗。
第四次复发及治疗，即六线治疗。二〇二一年六月二十一日再次复查CA125为一百六十七单位每毫升，升高，疗效评估为疾病进展。随后入院治疗，再次入院后评估影像学未见明确病灶。考虑到患者主要是弥散的小病灶贡献的CA125升高，前面几线治疗对铂反应敏感，而卡铂已使用多个疗程，因此更换方案。
该患者为铂耐药性复发患者。针对铂耐药三线以上且BRCA突变的患者，以及四线以上HRD阳性的复发患者，国际指南推荐PARP抑制剂单药治疗。国内指南推荐PARP抑制剂用于三线以上BRCA突变复发患者，推荐方案为单药或者联合免疫治疗。综上所述，国内外指南给出的方向是一致的，接下来要解决的是选哪个药、怎么联合。
后线治疗，持续超过八个月
基于指南推荐，于二〇二一年九月七日更换治疗方案，采用联合靶向治疗，具体为pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利联合贝伐珠单抗，方案是pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利每次四十毫克、每日两次口服，联合贝伐珠单抗四百毫克。二〇二一年十一月三日复查CA125为八十三单位每毫升，治疗完成。
临床转归。二〇二二年二月二十一日全腹部CT显示，子宫附件术后改变，阴道残端未见明显异常，较前一次相仿。二〇二二年七月二十日全腹部CT显示，子宫附件术后改变，阴道残端未见明显异常，较前一次相仿。疗效评估为持续缓解。
独特之处
本病例中该患者经历了多线化疗和两次PARP抑制剂治疗，即奥拉帕利和尼拉帕利，之后多次复发，其中奥拉帕利与尼拉帕利连续维持治疗一共不足六个月。考虑为铂耐药、对奥拉帕利耐药的复发性患者，在六线以上治疗中，帕米帕利联合贝伐珠单抗仍能快速达到缓解。
目前铂耐药卵巢癌患者缺乏有效的治疗手段，且预后差。但在以往的报道中，抗血管生成药物联合PARP抑制剂治疗已显示出良好的疗效。基于抗血管生成药物的作用机制，它可以诱导瘤体内缺氧状态，进而增加PARP抑制剂的敏感性。理论而言，抗血管药物与PARP抑制剂联用有协同作用。
使用帕米帕利联合贝伐珠单抗治疗九个周期，CA125快速下降，效果明显，体现了其独特的有效性和抗耐药性。尤其对于BRCA突变的铂耐药患者，帕米帕利展现出快速起效、强效缓解、延缓复发的特性。帕米帕利推进了PARP抑制剂之后再用PARP抑制剂的后线治疗模式，这个思路对已经用过同类药物的患者尤其有价值。
专家点评
高庆蕾，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤主任。国家万人计划入选者，科技部中青年科技创新领军人才，国家癌症中心卵巢癌质控专业委员会委员兼秘书，中国抗癌协会肿瘤微环境专委会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤标志物专委会妇科肿瘤协作组副组长。擅长妇科恶性肿瘤手术与综合治疗，研究方向为卵巢癌的精准诊治与临床转化。以第一完成人获中华医学科技一等奖一项，主持十四五重点研发计划一项，任首席，以及国家自然科学基金六项。在柳叶刀数字健康、实验医学杂志、自然通讯等杂志发表论文一百三十五篇，影响因子大于十分的二十二篇。
女性生殖器官恶性肿瘤的全球总体发病率呈逐年上升趋势。二〇二〇年五大妇科恶性肿瘤，包括宫颈癌、宫体癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌，在全球的新确诊病例为一百三十九点九万例，相关死亡病例为六十七点二万例，其中卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤。
目前国内外指南均推荐PARP抑制剂作为铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的治疗方案，可根据患者实际情况选用PARP抑制剂单药或者联合治疗。帕米帕利是目前已知唯一一个非P糖蛋白底物的PARP抑制剂，相较于化疗及其他PARP抑制剂，帕米帕利不会被P糖蛋白外排，这可能是它在同类药物耐药后仍然有效的原因之一。
与其他后线治疗的PARP抑制剂相比，帕米帕利对PARP1和PARP2蛋白的抑制作用具有高度选择性，减少脱靶效应的发生，提升患者获益。相关研究中显示，帕米帕利在三线治疗铂耐药复发性卵巢癌患者中，客观缓解率和无进展生存均有改善。
综上所述，在本次病例中，帕米帕利利用其独特的潜在抗耐药性，在铂耐药、奥拉帕利耐药的复发性患者治疗中发挥出优异的疗效，推进了PARP抑制剂之后再用PARP抑制剂的后线治疗模式。这对卵巢癌患者来说赢得了一场生死较量，高安全性也使得患者能够持续用药。
这个病例值得说的地方有三点。一是 BRCA 突变给了后线用药一个明确的靶点，检测不是走过场。二是同类靶向药物之间并非完全互通，前一个耐药不等于后一个无效，药物结构上的差异会带来临床差异。三是联合方案的耐受性决定了能不能长期用，九个周期能走下来，安全性是前提。这篇科普答疑把病程完整摊开，是想让读者看到，铂耐药之后仍然有路可走，但每一步都要靠证据和监测来支撑。
