2016年底，美国国会通过了《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），这让真实世界研究（Real-World Study）和真实世界证据两个概念，一时间牵动了整个医学界，以至于美国FDA都特地在顶级医学期刊上发文，阐述自己的立场[1]。
但三年多过去了，估计仍然有很多患者和患者家属，看到真实世界研究这个词仍然会陌生，甚至连一些医生都不例外。真实世界研究究竟是什么，它和临床试验到底有什么不同呢？我们今天就来解答这个问题。
按照《21世纪治愈法案》的定义，“真实世界证据”是指整个医疗保健体系中，与一种药物的用法及潜在利弊有关，且来自临床试验之外的各种数据[1]。
这个定义也许有些抽象，那就举一些例子来说明吧：患者去医院看病，电子病历当中记录的信息，医保报销或者自费账单的信息，某些疾病的报卡，甚至是患者下载相关App填写和生成的信息，都符合“真实世界证据”的数据来源要求。
数据包含的信息，也不只是冷冰冰的治疗方案、患者的生存期等等，患者对于治疗的“个人感受”，也就是患者报告结局（Patients-Reported Outcome, PRO），同样是颇为重要，但却往往容易被临床试验忽视的。
比如说一名肺癌患者，接受靶向治疗后出现了典型的副作用——皮疹。如果在临床试验中，可能医生只会记录皮疹的严重程度，把它转化成论文和报告当中的“不良事件统计数字”。
但在现实当中，出现皮疹的影响很可能是多方面的。比如出现皮疹，对患者自己和家人的日常生活，可能会造成一些困扰，从而影响患者对后续治疗的选择。停药？换药？减量？这都是有可能的，也是非常值得统计和分析的信息。
不仅副作用是如此，疗效也是如此。近年来很多临床研究，都在收集患者对疗效的PRO反馈，比如肺癌患者的胸痛、气促、呼吸困难等症状，能否被治疗缓解。这些信息，只看临床研究的生存期数字，是无法被获取到的。
既然真实世界证据的价值重大，那就值得深挖一下。所谓真实世界研究，就是指在临床常规环境下，专门收集真实世界数据并进行分析，以获得证据的研究了。
此前我们团队联合中国医学科学院肿瘤医院，分析全国范围内165名EGFR 20号外显子插入突变肺癌患者，在临床上接受的治疗方式及效果的研究，就是典型的真实世界研究。
真实世界研究和我们熟悉的临床试验，是一种对应却不对立的关系。如果把临床试验，比作是在农业研究所的试验田中播种和收获，那么真实世界研究，就是把种子推广到寻常农家田间地头的耕耘。
寻常的田间地头，和试验田有什么不同呢？那就是耕种的环境并不那么理想，也不会受到各种各样的严格控制。真实世界研究当中，并不会有双盲、安慰剂、随机对照之类的严格要求，而临床试验往往需要设定这些要求。
这并不是说真实世界研究不严格或者不科学，它的设计和方案，也需要经过严谨的考量，但相比临床试验，它会更贴合现实。比如在对患者的要求上，真实世界研究就远比临床试验宽松得多。
有过入组临床试验经历的患者应该知道，临床试验，尤其是临床III期试验，会设置一大堆的入组标准和排除标准来筛选患者，并不是人人都能入组的。
像靶向药物或者免疫治疗的试验，入组标准里肯定会要求存在指定的基因突变或者PD-L1表达阳性，此外还常常要求患者身体状况较好（ECOG评分0-1分）。
而在排除标准上，往往年龄这一关就会卡得很严。像免疫治疗的试验，一般要求入组患者在18岁以上，那么差几个月18岁的青少年患者不行，儿童患者也不行。此外既往患过病毒性肝炎、艾滋病、风湿或自身免疫病等疾病，一般也会被筛掉。
设置这些筛选条件，是为了排除一些患者自身的因素对药物疗效的潜在影响，毕竟临床试验需要用准确的结果，证实药物是否真的有效。但这么筛选出来的患者，条件也实在“太理想了”。
现实当中的患者，可不会规规矩矩照着标准生病，各种各样的状况都会出现。于是药物在临床试验中的疗效数据，放到现实往往会打折扣，甚至可能因为体现不出疗效被退市[2]。
但真实世界研究就不一样了，因为患者和数据来源广，彼此之间情况差异也很大，这些数据就更加贴近真实的药物使用环境，作为药物疗效的佐证。
像是最近几年，PD-1抑制剂的使用推广之后，报告的大量真实世界数据就显示，现实中使用PD-1抑制剂的患者，呈现平均年龄比临床试验中更大、合并的基础疾病更多、远处转移更常见等特点[3-4]。
按说这些特点都应该是影响药物疗效的负面因素，但从报告的数据来看，PD-1抑制剂的疗效在现实中折扣并不大，这说明免疫治疗确实能让患者获益。
此外，真实世界研究还能提供一些全新的探索方向。比如有真实世界数据显示，如果患者在免疫治疗前，使用过抗生素或者糖皮质激素，都可能使疗效大打折扣，而糖尿病患者常吃的降糖药二甲双胍，则可能改善患者的预后[5-7]。
在临床试验严格控制、层层排除的环境下，这样的问题一般是不会被发现的。那么对影响疗效的具体机制，就可以做进一步探索。
而对于一些患者人数少的罕见病，或者是儿童患者等特殊群体，如果不采用真实世界研究放宽标准的做法，按临床试验的高要求去招募患者，恐怕入组就会拖到猴年马月的。
在药物的安全性问题上，真实世界研究也是重要的数据来源。早在2000年前后，美国和欧盟药监部门就开始根据药物上市后的副作用报告，来监控药物安全性，并对一些药物进行了退市的严格处罚[8]。
说到这里，大家应该清楚真实世界研究的概念和意义了。最近几年，FDA等监管部门也在不断鼓励真实世界研究，甚至以真实世界证据批准过药物的应用。
在肿瘤领域，两种药物的适应症获批都是非常典型的例子。首先是PD-L1抑制剂avelumab（Bavencio），2017年它被FDA加速审批通过，用于复发性默克尔细胞癌（MCC）患者的治疗。
默克尔细胞癌是一种相当罕见的皮肤癌，如果按传统的临床试验方式，很难招募到足够的患者进行对照试验。因此FDA的批准，只基于了一项avelumab单组治疗组患者的临床II期试验疗效数据。
有人可能会问，没有对照，怎么才能知道avelumab有效呢？FDA的做法非常具有创新性，从过往的电子病历（EHRs）中，调出了67名符合临床试验入组标准，而在现实中实际接受了化疗的患者数据，形成了一个真实世界来源的“对照组”。
这样一对照，就衬托出了avelumab的疗效，它在治疗的客观缓解率上和化疗基本相当，但缓解持续时间却是化疗的近10倍[9-10]，获批就显得理所应当。这也是FDA首次在审批抗癌药物适应症时，参考了真实世界来源的数据。
如果说在这个例子里，真实世界来源的数据还是陪衬的话，那么2019年4月，FDA批准CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib, Ibrance）用于治疗晚期男性乳腺癌患者，就完全是基于真实世界数据提供的疗效证据了。
男性也有乳腺，因此也会患乳腺癌，在全部乳腺癌患者中男性患者占大概1%，但整体上也属于非常罕见的情况，再加上乳腺癌还有不同的分子分型差异，这让开展临床试验难度极大。
FDA的这次批准，就是基于3个数据库提供的真实世界数据，其中提示帕博西尼+来曲唑（letrozole）一线治疗的患者人数只有37名。在安全性方面，则基于上FDA不良事件报告系统及药企提供的安全性数据。
不过这两个例子，并不意味着真实世界研究能够取代临床试验，事实上有很多发病率和男性乳腺癌接近的罕见癌症，药物获批目前仍然需要招募患者，走严格的试验流程，毕竟疗效有时比速度更重要[11]。
但对于存在罕见基因突变的患者来说，真实世界研究同样是一个难得的机会，不管是直接指导临床诊疗，还是反映罕见突变的现实诊疗困难，加入相应的研究，都是既能帮助他人，也能帮助到自己的事情。