肿瘤免疫治疗，大家最先想到的一定是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂。 实际上，在肿瘤治疗领域，还有多项免疫治疗的成果崭露头角，肿瘤疫苗也是其中的热点之一，当中的mRNA肿瘤疫苗在多种疫苗类型中脱颖而出，该领域研究发展也较为迅速。 肿瘤疫苗大致可分为预防性和治疗性疫苗。宫颈癌疫苗就是大家熟知的预防性疫苗，可以有效预防肿瘤的发生。 治疗性疫苗则是通过分析出肿瘤细胞的抗原，“教育”免疫系统将肿瘤细胞识别为需要消除的“侵略者”，从而特异性的消除癌细胞，且不伤害正常的细胞。 RNA肿瘤疫苗属于核酸疫苗，它通过寻找可以编码肿瘤细胞抗原蛋白的氨基酸序列的基因（DNA 或RNA ），RNA肿瘤疫苗一般是使用翻译蛋白质的模板信使RNA（mRNA），以此为基础完成制备并注射入体内，通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性抗原蛋白，作为“靶标”，诱导机体产生对“靶标”的免疫应答，进而针对性攻击肿瘤细胞。 RNA疫苗与DNA疫苗相比，它是一种单链结构，合成更加简单快速。 更重要的是，mRNA与相对稳定的DNA 不同，行使过功能的 mRNA随后便会降解，不会对人体产生其他的毒害或副作用。 02 知名公司齐发力，研发管线堪称“火爆” 斯微生物：去年斯微生物完成近亿元的融资，用于其mRNA药物GMP生产中心建设，SM-Neo-Vac-1是该公司第一个产品管线，针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗产品，目前斯微生物已经拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目。 Elicio：去年Elicio公司公布了ELI-002癌症疫苗的重要临床前数据，数据有明显阳性意义，并计划今年开始针对胰腺癌和结直肠癌的进行早期临床研究。 Moderna：该公司在研mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157将进入2期临床试验，其1期临床试验显示mRNA-4157单用和与K药联用安全性、耐受性良好，该疗法将继续与K药联用，用于辅助治疗手术后仍具有高复发风险的黑色素瘤患者。此外，该公司的mRNA-5671、2416、2752等多种mRNA疫苗正在进行结直肠癌、NSCLC、胰腺癌等多种实体瘤在内的1期临床试验。 CureVac：mRNA技术领域的领先公司CureVac宣布与耶鲁大学开展基于mRNA的肺部治疗候选药物的研究。其研发的CV8102等多种mRNA疫苗也在进行多癌种的临床试验。 BioNTech：这是第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，去年该公司与赛诺菲（Sanofi）公司达成研发合作协议，推动mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段，用于治疗多种实体瘤。 罗氏：罗氏旗下的基因泰克（Genentech）在此前与BioNTech达成全球战略合作，开展mRNA个性化肿瘤疫苗的研发。 前几日，罗氏和BioNTech在2020年美国癌症研究协会（AACR）网络会议上公布了mRNA个性化肿瘤疫苗RO7198457（也称BNT122）的1b期临床结果。 这是一项评估局部晚期或转移性实体瘤患者（包括非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、黑色素瘤和结直肠癌（CRC）等多癌种）接受RO7198457联合抗PD-L1抗体Tecentriq的临床研究，患者接受剂量范围为15-50 μg的RO7198457联合T药治疗。 结果显示，在108例接受至少一次肿瘤评估的患者中，9例有反应，ORR为8%，其中1例完全缓解（CR），53例病情稳定（SD）。 但从此数据看，如同Juanita Lopez医学博士（皇家马斯登医院肿瘤顾问、RO7198457摘要的合著者）在一份关于该试验的声明中表述的一样，“总体来说，临床应答率很低。” 但Lopez医学博士认为该结果是积极的，这是因为研究人员对49名患者的外周血分析得到37名（77%）患者的血液样本表现出RO7198457诱导的新抗原特异性T细胞应答；还观察到高达6％的MHC多聚体染色的CD8+T细胞被诱导具有记忆表型，意味着能够在大多数可评估的患者中看到肿瘤特异性免疫反应。 但为何肿瘤特异性免疫反应很少转化为肿瘤的缩小？ Lopez博士认为这与入组人群的健康状况有关，该研究的入组人群之前接受过治疗的中位数为3次，39%的受试者以前接受过免疫治疗。既往治疗与患者健康状况可能对应答率产生了影响。 作为1期临床研究，安全性是非常重要的，研究显示RO7198457与T药联合使用安全性可控。 不良反应（AEs）发生率≥15%，但多为1~2级，主要为输液相关反应（IRR）/细胞因子释放综合征（CRS）、乏力、恶心、腹泻等。输液相关反应（IRR）/细胞因子释放综合征（CRS）大多暂时且可逆，主要为1~2级的寒战和发热。未出现剂量限制毒性（DLT）。7例(5%)因研究药物相关不良反应而中止治疗。 RO1798457在每个剂量下都诱导促炎症细胞因子的脉冲性释放，这与RNA的天然免疫激动剂活性一致。 基于RO7198457与T药联合使用安全性可控且诱导显著水平的肿瘤特异性免疫反应，罗氏基因泰克（Genentech）与BioNTech启动了RO7198457联合K药的第二阶段试验，用于非小细胞肺癌和结直肠癌患者的辅助治疗。 究竟RO7198457联合K药效果如何，我们一同期待！ 治疗性肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法（如CAR-T疗法）治疗不同，它可以利用患者整个免疫系统，激发更强更具针对性的免疫反应，其中mRNA肿瘤疫苗优势突出，具有极具前景的抗癌实力和商业前景，期待随着该管线研究的深入，mRNA肿瘤疫苗可以交出令人满意的答卷。 参考文献 Roche, BioNTech post 'low' response rate in cancer vaccine trial01 mRNA 肿瘤疫苗到底是什么？
03 个性化癌症疫苗临床数据发布，有喜有忧