肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的侵袭性肺肿瘤，治疗困难，预后不佳。由于缺乏前瞻性证据，早期和晚期患者的治疗策略尚未确定。在目前的临床实践中，晚期LCNEC患者接受SCLC患者常用的化疗方案，在疗效和生存率方面效果相似或更差。最近关于LCNEC分子亚型的研究结果表明，治疗方法可能取决于分子特征，但还需要更大规模的进一步研究。此外，关于ICIs和靶向治疗的疗效，报告了有限但有希望的数据。因此，分子检测可能有助于更好地了解LCNEC特征和为这种罕见疾病选择最佳治疗方法。最后，强烈建议LCNEC患者参加临床试验，以证实新的治疗方案，并将基因组谱与不同治疗策略的疗效关联起来。44w帝国网站管理系统
LCNEC是一种罕见但具有神经内分泌分化的高侵袭性肿瘤，约占所有肺癌的3%。LCNEC最早被Travis等人确定为肺癌的一种独特亚型，随后被世界卫生组织（WHO）归类为大细胞癌（LCC）的一种亚型，即一种神经内分泌非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，2015年WHO分类将肺神经内分泌肿瘤（NENs）归为一类，包括4个主要亚型，且预后明显：典型类癌（TC）和非典型类癌（AC），代表中低级别神经内分泌肿瘤；小细胞肺癌（SCLC）和LCNEC，代表高级别神经内分泌癌。SCLC和LCNEC之间的密切关系是基于共同的临床病理特征，如侵袭性行为、与吸烟密切相关、男性发病率高、增殖率高、神经内分泌基因表达和预后差。LCNEC和SCLC患者通常是重度吸烟者，中位年龄为65岁，诊断时患有转移性疾病，而类癌患者一般较年轻，与吸烟无明显关联，预后较好。
通常，与低级别神经内分泌肿瘤，即TC和AC相比，LCNEC和SCLC的特征是有丝分裂率较高，坏死范围更广。LCNEC和SCLC都是高度侵袭性肿瘤，晚期患者5年总生存率（OS）分别约为15–25%和5%。考虑到LCNEC的罕见性以及与肺癌中的SCLC和NSCLC的临床病理相似性，LCNEC的治疗方法是从SCLC和NSCLC的治疗方法中推断出来的，因为专门针对LCNEC患者的研究规模小，且为回顾性研究。此外，LCNEC特有的异质性，一些肿瘤携带典型的SCLC突变并伴有神经内分泌生物标志物的低表达，而其他肿瘤表现出典型的NSCLC突变并伴有神经内分泌表达谱，导致LCNEC在临床管理中缺乏基于SCLC指导治疗策略的共识，而非NSCLC。此外，基因组和转录组学分析表明，LCNEC存在不同的分子亚型，这使患者需要接受更个性化的治疗方案。
LCNEC的临床管理目前存在争议，并且由于缺乏支持特定方法的明确证据，治疗策略未标准化，因此，有必要确定该侵袭性疾病的最佳管理。本综述的目的是收集目前关于LCNEC的临床和新兴分子数据，并探讨基于新分子亚型的潜在治疗策略。
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病理诊断及分子特征病理学特征和分子表达谱：44w帝国网站管理系统
大多数LCNEC表现为位于肺周围的结节性坏死肿块。LCNEC的诊断基于免疫组织化学（IHC）染色或电子显微镜（几乎被IHC取代），鉴定出神经内分泌形态和至少一种神经内分泌生物标志物（神经细胞粘附分子[NCAM]/CD56，嗜铬粒蛋白A[CgA]，突触素）的表达。由于典型的挤压伪影，这些鉴定很难在小活检或细胞学涂片上进行。最敏感的神经内分泌生物标志物是NCAM/CD56（在92–98%的病例中表达），但其特异性较低，因为其也在10%的肺腺癌（LUAD）、肺鳞状细胞癌（LSCC）和非神经内分泌大细胞癌中表达。约70%的LCNEC表达CgA，是最特异的生物标志物，但敏感性较低。突触素在87%的LCNEC中表达，但在10%的LUAD和5%的LSCC中也有表达。此外，TTF-1在大约40-50%的病例中呈阳性，也在85-90%的小细胞肺癌中表达。
与NSCLC和SCLC相比，LCNEC的临床病理学和分子表达谱见表1。在模棱两可的情况下，评估RB1的表达可能会有所帮助，因为在95%以上的小细胞肺癌中发现RB1表达缺失，但仅在约50%的LCNEC中发现。
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表1：非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌 (SCLC) 和大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 的临床病理学和分子特征比较。
最近，WHO和国际肺癌研究协会（IASLC）提出了所有胸部NEN的通用分级（表2）。根据分类，分化良好的NEN为类癌，包括低级别和中级肿瘤。分化较差的NEN包括SCLC和LCNEC。此外，根据WHO分类，LCNEC可分为纯LCNEC和混合LCNEC，后者与腺癌、鳞状细胞癌和其他罕见亚型（如梭形细胞癌或巨细胞癌）的成分混合。与SCLC混合的LCNEC必须包含至少10%的LCNEC成分。Ki67指数可能有助于表征混合LCNEC和确定预后。
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表2：2018 IASLC和2021 WHO提出的胸部NEN通用分级
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LCNEC具有与吸烟和高肿瘤突变负荷（TMB-H，8.5~10.5Mut/Mb）相关的高基因突变率。此外，下一代测序（NGS）技术的广泛应用使得可以对LCNEC进行基因组研究，并鉴定出至少两种不同的LCNEC分子亚型。
Rekhtman及其同事对45例组织学纯LCNEC进行了NGS研究，并确定了两个主要亚组：一个是TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53和RB1共变异SCLC样亚组（40%）；另一个是非RB1和TP53共变异的NSCLC样亚组（56%），以NSCLC典型突变为特征，如STK11、KRAS突变（LUAD的特征）和KEAP1突变（LUAD和LSCC的典型特征）。此外，发现第三个亚组为类癌样LCNEC(4%)，该亚组未携带RB1和TP53变异，以低肿瘤突变负荷和MEN1变异为特征，这是类癌的标志。值得注意的是，与肺LUAD相比，STK11突变在NSCLC样LCNEC中发生率更高（60% vs 16%），STK11突变与肺LUAD中的快速肿瘤生长和转移相关，这表明LCNEC的侵袭性临床行为可能与STK11突变相关。此外，SCLC样亚组含有SCLC的特异性变异，例如MYCL扩增、SRY-SOX2扩增、PTEN突变/缺失和FGFR1扩增，以及不发生STK11和KRAS突变，而NSCLC样亚组偶尔出现SCLC典型变异（例如MYCN扩增）。最后，该研究强调了与常规NSCLC和SCLC相比，SCLC样和NSCLC样亚组的肿瘤突变负荷更高，表明LCNEC可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感。
同样，George及其同事对75例肺LCNEC（19例混合组织学）进行了综合分子分析，确定了两个具有特定转录模式的不同基因组亚组：I型LCNEC（37%），以TP53和STK11/KEAP1变异为特征，类似于肺腺癌和鳞状细胞癌；II型LCNEC（42%），TP53和RB1同时失活，这是SCLC的典型特征。关于转录模式，I型LCNEC表现出神经内分泌表达谱，ASCL1和DLL3基因高表达，NOTCH通路基因（ASCL1高/DLL3高/NOTCH低）下调，而II型LCNEC表现出神经内分泌标志物的低表达，NOTCH通路基因（ASCL1低/DLL3低/NOTCH高）上调。值得注意的是，II型LCNEC也显示出免疫相关通路的上调，这可能会影响对ICIs的反应。根据这些数据，I型LCNEC的突变模式与NSCLC相似，但基因表达谱为典型的SCLC，而II型LCNEC的突变模式为SCLC，但神经内分泌标志物的低表达与NSCLC相似。
Miyoshi及其同事对78例LCNEC样本（包括65例手术切除病例和13例晚期病例）进行了基因组图谱分析，并与141例SCLC的基因组图谱进行了比较（包括50例手术切除病例和91例晚期病例）。该研究显示，LCNEC和SCLC之间的基因组图谱相似，包括高频率的TP53和RB1失活突变（LCNEC中RB1突变的发生率显著低于SCLC（40%））和PI3K/AKT/mTOR通路的基因变异，这可能代表潜在的治疗靶点。此外，LCNEC还存在其他潜在的可靶向激活变异，包括FGFR1（5%）、ERBB2（4%）和EGFR（1%）。值得注意的是，在10例LCNEC和NSCLC混合病例中，该研究检测到两组分之间高度一致的基因变异，包括驱动基因变异，中位一致率为71%。这些结果表明，两种成分（LCNEC和NSCLC）有一个共同的前体细胞，靶向这些突变的药物可能对这两种成分都有活性。
由于高级别肿瘤的典型基因变异在低级别肿瘤中被发现的频率较低，一些研究表明，高级别神经内分泌癌可能由先前存在的类癌发展而来。ACs和LCNEC的比较转录组学分析确定了三个具有特定基因组模式的转录集群：集群1（LCNEC富集组），包括20个LCNEC和1个AC，显示TP53和RB1共失活（100%），SMARCA2（19%）、STK11、KEAP1和MYCL1（各14.3%）高频变异；集群2：包括14个ACs和8个LCNEC，表现为TP53（40.9%）高频变异，其次是MEN1（22.7%）和RB1（18.2%）；集群3（AC富集组），包括20个ACs和4个LCNEC，特征是MEN1（37.5%）和TP53（16.7%）高频突变，无RB1变异。这些集群与Rekhtman和George定义的分子亚群有一些重叠。富含LCNEC的集群1与Rekhtman等人研究的SCLC样LCNEC亚群和George等人研究的II型NSCLC样LCNEC具有相似的分子特征，而集群2与Rekhtman等人研究的NSCLC样LCNEC亚群和George等人研究的I型具有相似的分子特征。
此外，集群2中的ACs可能与最近识别的“supracarcinoids”重叠，这是一个肺NEN亚组，具有类癌形态，但具有典型的LCNEC分子特征。这些数据支持恶性肿瘤通过基因变异的累积从类癌进展为高级神经内分泌癌的假说。目前尚不清楚是否应将类癌视为ACs或LCNECs。值得注意的是，循环游离DNA（cfDNA）测序可能是LCNEC基因组分型的可靠替代方法，因为其与肿瘤DNA的一致性为90%（详见下文）。考虑到预后和潜在的治疗意义，应尽可能对晚期LCNEC患者进行基因表征。
LNCEC患者的预后总体不佳，晚期患者的五年生存率低至8%。在基于人群的研究中，年龄、性别、原发肿瘤大小、淋巴结转移和分期被确定为预后因素。此外，原发肿瘤的手术与生存率独立相关。此外，最近的一项多机构回顾性研究调查了251例LCNEC患者手术切除后的预后，结果表明，只有淋巴浸润是一个独立的预后因素。正如该研究和63例手术切除的LCNEC系列研究所报道的，IHC中同时表达至少两种神经内分泌标志物与手术切除和辅助化疗后较差的生存率相关。事实上，非三阳性 LCNEC 患者（即肿瘤对所有三种神经内分泌标志物均无免疫反应）的5年生存率与三阳性患者相比，显著更高。新发现的LCNEC分子亚型目前缺乏明确的预后相关性：与NSCLC样LCNEC相比，SCLC样LCNEC与更短RFS（无复发生存期）相关的趋势并不显著，在OS方面没有差异。这些数据表明，淋巴侵袭和神经内分泌IHC标志物可能是LCNEC的预后因素。
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约25%的病例在早期诊断出LCNEC（即I-IIIA，根据第7版AJCC），尽管缺乏有力证据，对于适合手术治疗的早期LCNEC患者，手术被认为是治疗的基石。根据分期，接受手术的患者处于I期的5年生存率为27-67%，II期为18-75%，III期为8-45%。
回顾性和基于人群的研究表明，手术可显著改善早期LCNEC患者的生存率，并与更长的OS独立相关。关于手术类型，对来自SEER数据库中的数据进行分析，包括1530名任何分期LCNEC患者，结果表明，与全肺切除术或楔形切除术/节段切除术相比，肺叶切除/双叶切除术预后更好。此外，与单纯手术相比，多模式治疗（手术加化疗和/或放疗）与更好的预后相关，尤其是手术联合化疗与其他类型的治疗相比，显示出显著的生存改善。
考虑到术后复发率高（一年内64%，三年内91%），围手术期新辅助治疗和/或辅助化疗可提高生存率，即使是淋巴结阴性患者。目前还缺乏支持早期LCNEC患者管理的专门指南。现有数据表明，手术是目前可切除LCNEC患者的主要治疗方法，而放疗应优先用于不适合手术的患者，特别是在包括化疗的多模式方法的情况下。相关研究见表3。
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表3：评估早期LCNEC治疗的相关研究44w帝国网站管理系统
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约20%的病例诊断为局部晚期LCNEC，即IIIB-C期。目前关于III期LCNEC患者管理的实践源自回顾性试验或对NSCLC/SCLC患者进行的研究。许多回顾性研究表明，晚期LCNEC对以顺铂为基础的化疗的ORR与SCLC相当。一些研究者还表明放疗（RT）在局部晚期患者可发挥作用。一项针对5797名局部晚期LCNEC患者的大型回顾性研究比较了根治性放化疗与单独化疗，结果显示，放化疗组的mOS为16.1个月，而化疗组为11.9个月。另一项研究也报告了类似的结果，其中接受放化疗治疗的无法切除LCNEC（包括I期和II期）患者在OS方面比单纯接受化疗的患者有更好的预后。考虑到有限的数据和目前缺乏大型前瞻性临床试验，四个周期的铂-依托泊苷放化疗可能是不可切除的III期LCNEC患者的有效治疗。
对于放化疗后完全缓解的局限期SCLC患者，预防性脑照射（PCI）与症状性脑转移的风险降低和OS改善相关。在局部晚期NSCLC治疗后无进展的患者中也观察到类似的数据，PCI改善了脑转移率和RFS，但没有改善OS。一项针对72名III-IV期LCNEC患者的意大利回顾性研究表明，PCI（总剂量为25 Gy，分10次）与mPFS（20.5 vs 6.4个月，p=0.09）和mOS（33.4 vs 8.6个月，p=0.05）延长趋势相关，因此可以在这种情况下考虑PCI。
大多数LCNEC患者（40-50%）被诊断为转移性疾病。转移性LCNEC的一线治疗仍然存在争议，因为它是一种整体罕见的疾病，与 SCLC 和 NSCLC 具有共同的临床和分子特征。由于关于IV期LCNEC的研究规模较小且为回顾性，缺乏大型前瞻性临床试验，大多数数据都是从SCLC和NSCLC实践中推断出来的。对于晚期LCNEC患者，许多研究支持使用SCLC的治疗药物，即铂-依托泊苷，这与NSCLC中常用的药物（即铂培美曲塞/吉西他滨/紫杉烷）相反。唯一的前瞻性证据来自一项II期多中心研究，该研究评估了42例未经治疗的晚期LCNEC患者中使用顺铂-依托泊苷的疗效。mPFS为5.2个月，而mOS为7.7个月，略低于接受相同药物治疗的SCLC患者的mOS。
不同化疗药物的疗效可能因肿瘤的基因组特征而不同，cfDNA分析是对LCNEC进行分组和推动治疗的一种有用且方便的方法。
在一项回顾性研究中，63例LCNEC患者根据cfDNA和肿瘤DNA图谱分为SCLC样（RB1和TP53均缺失）和NSCLC样亚型。与NSCLC样组相比，SCLC样组OS较短，对化疗的ORR较高。然而，与培美曲塞铂或吉西他滨/紫杉烷铂（分别优先用于腺癌和鳞状组织学的NSCLC样方案）相比，SCLC样组患者在铂类依托泊苷化疗（SCLC样方案）中显示出更高的ORR和更长的OS。与此相反，与铂-依托泊苷和铂-培美曲塞相比，NSCLC 样组患者在铂-吉西他滨/紫杉烷化疗中的OS较短。因此，RB1野生型晚期LCNEC患者在接受NSCLC化疗（即铂-吉西他滨/紫杉烷）时的OS明显较铂-依托泊苷化疗更长（分别为9.6个月和5.8个月），而RB1突变患者接受不同的化疗方案时则没有差异。与之前报道的数据相比，一项回顾性研究评估了49例IV期LCNEC患者，其中70%（N=26）接受铂-依托泊苷作为一线治疗，30%（N=11）接受其他方案。与接受其他方案治疗的患者相比，接受铂-依托泊苷治疗的患者OS更差（mOS分别为8.3个月和19.5个月）。然而，考虑到所有可用的证据，晚期LCNEC患者通常使用4至6个周期的顺铂或卡铂联合依托泊苷，但预后仍然很差，mOS约为8-12个月。
由于晚期LCNEC对一线治疗始终会发生进展，因此研究了其他化疗方案对这些患者的疗效。不同的化疗方案（铂类联合方案或伊立替康、长春瑞滨或多西紫杉醇单药治疗）可能对LCNEC有效。例如，一项对无法切除的LCNEC患者的回顾性研究表明，与SCLC患者相比，两组患者的ORR相似，LCNEC患者为50%，SCLC患者为53%，mOS分别为10个月和12.3个月。此外，在22例晚期LCNEC患者中，伊立替康和紫杉醇（通常用作SCLC二线治疗的药物）表现出一定程度的活性，ORR为70%，mOS为10.3个月，一年生存率约为40%。同样，在前面提到的一项研究中，与NSCLC常用的化疗方案（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼，N=34）相比，紫杉烷或伊立替康（N=11）显示出更大的疗效。一项II期研究调查了伊立替康与顺铂联合治疗晚期LCNEC患者（N=30）与SCLC患者（N=10）的疗效。LCNEC和SCLC患者的ORR分别为40%和80%，mOS分别为12.6个月和17.3个月，表明该方案在LCNEC中的总体活性低于SCLC。
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依维莫司是mTOR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项多中心II期试验在49名未接受化疗的IV期LCNEC患者中评估了依维莫司联合紫杉醇和卡铂4个周期、随后依维莫司维持治疗直至进展的疗效。结果显示，ORR为45%，疾病控制率为74%，mPFS为4.4个月，mOS为9.9个月，耐受性良好。这提示该药物联合可能是转移性LCNEC的一线治疗。
转移性LCNEC的一线治疗仍然存在争议，因为大多数可用的研究都是小型和回顾性的，一些研究也显示了相互矛盾的结果。然而，铂-依托泊苷化疗似乎比NSCLC常用的其他方案更有效，但需要进行更大规模的前瞻性研究来确定这种情况下的最佳治疗方法以及分子变异（如TP53和RB1状态）的预测价值。相关研究见表4。
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虽然可靶向致癌驱动突变很少在纯LCNEC中检测到，但可发生在混合LCNEC腺癌中，尤其是EGFR突变。大约10年前报道了首例使用EGFR TKI治疗的EGFR突变LCNEC：一名66岁从不吸烟的女性被诊断为IV期LCNEC，携带EGFR 19del，并接受了第一代EGFR抑制剂吉非替尼治疗，治疗两个月后表现出显著反应，无进展生存期超过六个月。另一例携带EGFR 19del并用埃克替尼治疗的转移性LCNEC病例表现出长达八个月的持久反应。报道了少数LCNEC携带ALK易位的患者，这是年轻非吸烟非小细胞肺癌患者中常见的另一种致癌驱动基因变异，患者接受了选择性TKI治疗，结果存在争议。
PI3K/AKT/mTOR通路的改变在SCLC和LCNEC中常见。日本的一项研究对SCLC和LCNEC样本进行了基因组分析，报告了LCNEC组中PI3K/AKT/mTOR通路基因变异，包括PI3KCA（3%）、PTEN（4%）、AKT2（4%）、RICTOR（5%）、mTOR（1%），以及EGFR（1%）、ERBB2（4%）和FGFR1（5%）的变异，这些基因的变异频率与SCLC组相似。除了上述对mTOR抑制剂依维莫司的研究之外，迄今为止，还没有靶向PI3K/AKT/mTOR通路激活或LCNEC携带的其他突变的药物。在LCNEC中发现VEGF、HER2和c-Kit的高表达率，表明靶向这些变异的药物可能发挥作用，例如抗血管生成药物、HER2抑制剂（如曲妥珠单抗）和KIT抑制剂（如伊马替尼）。
由于前瞻性研究很难在这种罕见且有争议的疾病中进行，因此需要国际上的努力，希望通过现代设计的试验，如伞式试验，来调查LCNEC患者靶向治疗的活性和疗效。到目前为止，鉴于LCNEC靶向治疗疗效的有限数据，NGS不被常规推荐，但在一线治疗后进展或非吸烟患者中可能具有一定的临床效用。
最近，免疫治疗联合铂-依托泊苷化疗已被确定为晚期SCLC的标准一线治疗，该确定基于两项随机大型前瞻性试验结果：与单纯化疗相比，免疫治疗联合铂-依托泊苷化疗显示了显著的OS获益。然而，到目前为止，由于LCNEC的罕见性以及缺乏前瞻性证据，免疫疗法在LCNEC中的疗效尚未确定。大多数数据来自小型回顾性病例系列和病例报告。一个小病例系列包括10名铂类一线治疗进展的晚期LCNEC患者，患者接受单药纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗，ORR为60%，mPFS约为14个月。最近的一项回顾性研究在37例晚期LCNEC患者中评估了ICIs活性和安全性，这些患者分为两组：A1组（N=23）接受单一疗法或不同ICIs联合疗法进行免疫治疗，A2组（N=14）未接受ICIs治疗。A1组患者预后良好，ORR为33%，mPFS为4.2个月，mOS为11.8个月，与ICI治疗NSCLC患者的疗效相似。目前，一项前瞻性、开放性、多中心II期试验正在研究伊匹木单抗联合纳武利尤单抗对多个罕见肿瘤的疗效和安全性，最近报告了非胰腺神经内分泌队列研究的结果。值得注意的是，在32名符合条件的患者中，其中19%患有肺部高级神经内分泌癌，ORR为44%。目前，许多针对晚期和转移性LCNEC免疫治疗的临床试验正在进行中，详见表5。
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表5：晚期LCNEC正在进行的临床试验44w帝国网站管理系统
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对NCDB的661名IV期LCNEC患者进行回顾性分析，评估ICIs对37名患者OS的影响。结果显示使用ICIs治疗与OS改善相关，ICIs治疗组12个月和18个月生存率分别为34.0%和29.1%，而非ICIs治疗组分别为24.1%和15.0%。此外，一项真实世界的回顾性分析在125名晚期LCNEC患者中调查了ICIs治疗结果，这些患者分为两组：A组（N=41）在任何治疗线接受ICI治疗，B组（N=84）未接受ICI治疗。研究表明ICI治疗可延长OS，接受ICI治疗患者的mOS为12.4个月，而未接受ICI治疗患者的mOS为6.0个月。值得注意的是，ICI给药、化疗给药、诊断时的ECOG-PS和肝转移与OS独立相关。另一项回顾性研究在51例晚期LCNEC患者中评估了纳武利尤单抗的疗效，其中17例患者在≥2线中接受纳武利尤单抗治疗。患者从开始接受纳武利尤单抗治疗的mOS为12.1个月，ORR为29.4%，DCR为58.8%，mPFS为3.9个月，中位缓解期为6.5个月。
正如最近所观察到的，对于非神经内分泌SCLC炎症表型（SCLC-I），在化疗中添加抗PD-L1抑制剂，易感性增加。但迄今为止，尚未观察到LCNEC分子亚型与ICIs疗效之间的相关性。由于ICIs免疫治疗对其他肿瘤类型（如NSCLC、黑色素瘤和肾细胞癌）的显著疗效，在LCNEC中研究免疫治疗，可能对改善预后至关重要。
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Andrini E, Marchese PV, De Biase D, Mosconi C, Siepe G, Panzuto F, Ardizzoni A, Campana D, Lamberti G. Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung: Current Understanding and Challenges. J Clin Med. 2022 Mar 7;11(5):1461. doi: 10.3390/jcm11051461. PMID: 35268551; PMCID: PMC8911276.
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