肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位，其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万，是第二位恶性肿瘤的近两倍[1]。 在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。NSCLC手术治疗后仍具有较高的复发和死亡风险，因此如何规范有效的进行术后辅助治疗尤为重要。 NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术，仍存在术后复发、转移的风险。超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年，但术后3~5年复发和转移风险仍偏高，直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低，分期越晚，复发转移风险更高[2]。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存，这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。 辅助治疗模式主要包括辅助化疗、辅助靶向治疗、辅助放疗等。目前根据EGFR突变状态进行分层，对于EGFR突变阳性的I~IIIB期NSCLC完全切除术后患者的辅助治疗，可选择辅助靶向治疗、辅助化疗，与辅助化疗相比辅助靶向治疗具有更长的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。对于EGFR突变阴性的I~IIIB期NSCLC患者则以辅助化疗为主。 辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但由于辅助化疗所带来的获益有限（5年生存率提高约5%）[3]，所以在进行辅助化疗前需综合评估辅助化疗的获益和风险，以下人群不推荐进行辅助化疗： 体力状态差：ECOG评分>2或KPS<60 严重肝肾功能异常（＞2ULN） 存在严重合并症或并发症 活动性感染 持续性发热 严重出血倾向 造血功能异常（血红蛋白<80g/L，中性粒细胞<1.5×10^9/L、血小板<100×10^9/L） IA期患者接受辅助化疗并无获益，故而IA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗[2]。 CALGB9633[4]、JBR10临床试验[5]和LACECG荟萃分析[3]发现，IB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在2013年由Park SY等[6]开展的一项回顾性研究显示，部分IB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益。因此对于IB期患者是否进行辅助化疗，各临床研究结果不一致，目前是否进行辅助化疗仍存在争议，各指南推荐亦存在差异。 目前2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南[7]推荐：IB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗。 2021.V4版NCCN NSCLC指南[8]推荐对高危患者进行辅助化疗。 其中高危因素包括：低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、T＞4cm、脏层胸膜侵犯、Nx等。 在近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）[2]中推荐对EGFR突变阴性的IB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。 其中高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。 因此对于IB期术后存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。 CALGB9633临床试验[4]显示，对于肿瘤大小超过4cm的N0期NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险。JBR10研究[5]中，IIA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低34%的死亡风险。因此对于EGFR突变阴性IIA期完全切除术后的NSCLC患者，目前仍推荐考虑进行术后辅助化疗。其中2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南为III级推荐2B类证据，2021.V4版NSCLC指南为2A类推荐。 2008年LACE Collaborative Group的荟萃分析显示，IIB~III期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%[3]。2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示，对于II~III期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率。2010年III期临床研究JBR10也发现II期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险[4-5]。 基于以上证据，对于IIB~IIIB期EGFR突变阴性的NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。 首选以顺铂为基础的双药方案，其联合药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞（仅用于非鳞癌）等。 对于无法耐受顺铂的患者，可采用卡铂为基础的双药方案。 患者术后体能状况基本恢复正常，可开始辅助化疗，一般在术后4~6周开始，建议最晚不超过手术后3个月。 术后辅助化疗常规推荐4周期，更多化疗周期不会增加患者获益，反而可能增加不良反应。 IA期 大部分EGFR-TKI作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入IA期NSCLC患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR突变阳性IA期NSCLC患者中使用辅助靶向治疗，因此不推荐对IA期患者进行辅助靶向治疗。 IB期 ADAURA研究[9]显示，对于EGFR突变阳性IB期患者肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。 目前2021.V4版NCCN指南推荐奥西替尼作为IB期完全术后NSCLC患者的辅助治疗。 II-IIIB期 EVAN研究[10]是一项比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期伴有EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机II期临床研究。结果显示厄洛替尼组2年DFS显著性优于化疗组（81.35%vs44.62%，P<0.001），中位DFS由21.0个月延长至42.4个月（HR=0.27，95%CI：0.14~0.53，P<0.001）。同时，厄洛替尼组在安全性方面亦优于化疗组。深入分析发现，入组患者绝大部分为IIIA（N2期），提示IIIA（N2期）EGFR突变NSCLC患者最有可能从术后辅助靶向治疗中获益。 ADJUVANT研究[11]头对头比较吉非替尼对比化疗用于完全切除的II~IIIA期（N1~N2）EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性，结果显示吉非替尼组中位DFS明显优于传统化疗组（28.7个月vs18.0个月，P=0.0054），显著性延长疾病复发时间约10个月。EVIDENCE研究[12]则显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低II~IIIA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%。 ADAURA研究[9]共纳入682例完全切除术后的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发或出现不可耐受的毒性，与安慰剂相比，奥希替尼使II~IIIA期患者的中位DFS显著性延长，两组中位DFS分别为未达到和19.6个月（HR=0.17，P＜0.001），降低了83%疾病复发或死亡风险。奥希替尼组的中位DFS同样显著性优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001）。两组的2年DFS率分别为89%和52%。 因此对于EGFR突变阳性的II~IIIB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR‐TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。 基于目前临床研究设计及指南推荐[2,7-8]，EGFR突变阳性的NSCLC患者完全切除术后： IB期患者：可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据）。 IIA、IIB期患者：可选择奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）。 IIIA、IIIB期患者：可选择奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据），且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。 需要注意的是，III期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%，对于III期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。 根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR‐TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周。 对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR‐TKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周。 关于EGFR突变阳性患者术后TKI的用药时间，现有研究多采用2年维持治疗，ADAURA研究为3年，尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。 对于术后辅助放疗而言，鉴于1998年一项纳入9项随机研究的荟萃分析[13]结果显示，术后辅助放疗对N0（无区域淋巴结转移）和N1（同侧支气管或肺门淋巴结转移）NSCLC患者存在降低生存率的作用，而N2［同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移］患者无明显获益，且后续于2005和2013年发表的数据更新得到类似结果，因此对于I~IIIB期N0和N1NSCLC患者，不推荐行术后辅助放疗。 目前主要的争议在于N2患者。 Corso等[14]回顾性分析NCDB数据库的6979例pN2期术后辅助放疗患者，结果显示PORT组和对照组5年总生存率分别为34.1%和27.8%（P<0.001），PORT使生存率绝对值提高了6.3%。 Urban等[15]分析SEER数据库的4773例pN2患者显示，PORT组的死亡风险显著降低（HR=0.9，P=0.026），结论与上述研究一致。 此外，Mikell[16]、Robinson[17]等分别对NCDB数据库2004~2006、2006~2010年接受放疗的pN2患者进行PORT作用分析，结果同样显示PORT显著提高了中位生存，而且多因素分析显示PORT是独立的预后因素，上述研究结果均显示PORT可能改善III-N2期NSCLC患者的总生存，但其获益程度较小。 欧洲自2007年启动了大规模的随机对照III期临床研究（Lung ART），研究采用三维适形放疗技术，预计样本量为700例，在2020年ESMO会议上报道了该III期随机临床研究结果，Lung ART结果[18]显示对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后，辅助放疗并不能显著改善患者的术后复发率和生存率，却会显著增加心脏毒性。 因此，在近期发布的I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）中明确指出对于NSCLC（N0~N2）患者肿瘤完全切除术后，均不推荐行辅助放疗。 总体来说，术后辅助治疗是早中期 NSCLC 肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成，从术后辅助化疗到EGFR‐TKI 辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期 NSCLC 患者越来越多的临床获益。 在已知的多种 NSCLC 驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型。有研究显示亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似，均为50%左右，根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略[19-20]。 但目前仍有多项问题值得进一步探索，如辅助靶向治疗的疗程、辅助治疗最佳方案确定、TKI毒性管理等，期待更多的研究以进一步优化辅助治疗策略，为早中期可切除 NSCLC 患者带来更多的临床获益。 参考文献： [1] 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28. [2] 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）[J].中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142. [3] Pignon JP, Tribode tH, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9030. [4] Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage ⅠB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(31):5043-5051. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.4855. [5] Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25):2589-2597. DOI: 10.1056/NEJMoa043623. [6] Park SY, Lee JG, Kim J, et al. Efficacy of platinum-based adjuvant chemotherapy in T2aN0 stage ⅠB non-small cell lung cancer[J]. J Cardiothorac Surg, 2013, 8:151. DOI: 10.1186/1749-8090-8-151. [7] 2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南 [8] 2021.V4 NSCLC NCCN Guideline [9] Wu YL, Tsubo iM, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(18):1711-1723. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071. [10] Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(11):863-873. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7. [11] Zhong WZ, Wang Q, MaoW M, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ-ⅢA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1):139-148. DOI: 10.1016/s1470-2045(17)30729-5. [12] Zhou C, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): a randomized, open-label, phase 3 study. WCLC2020. [13] Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group[J]. Lancet, 1998, 352(9124):257-263. [14] Corso CD, Rutter CE, Wilson LD, et al. Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non-small-cell lung cancer using the National Cancer Database[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1):148-155. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000406. [15] Urban D, Bar J, Solomon B, et al. Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(7):940-946. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318292c53e. [16] Mikell JL, Gillespie TW, Hall WA, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(3):462-471. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000411. [17] Robinson CG, Patel AP, Bradley JD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(8):870-876. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.5380. [18] An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503， UK NCRI， SAKK) NCT00410683. [19] Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (RADIANT): a randomized, double-blind, phase Ⅲ trial [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(34):4007-4014. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.8918. [20] Pi C, Xu CR, Zhang MF, et al. EGFR mutations in early-stage and advanced-stage lung adenocarcinoma: analysis based on large-scale data from China[J]. Thorac Cancer, 2018, 9(7):814-819. DOI: 10.1111/1759-7714.12651.一、辅助治疗
二、辅助治疗模式
三、辅助化疗
1. 辅助治疗人群及分层
IA期
IB期
IIA期
IIB-IIIB期
2. 辅助化疗方案
3. 辅助化疗开始时间
4. 辅助化疗周期
四、辅助靶向治疗
1. 靶向治疗分层
2. 靶向药物选择
3. 辅助靶向治疗开始时间
4. 辅助靶向治疗疗程
五、辅助放疗
