2017年，口服多激酶抑制剂瑞戈非尼的上市为我国转移性结直肠癌（mCRC）患者提供了新的治疗选择，成为这一类患者靶向治疗领域的里程碑式进展。随着瑞戈非尼临床应用的深入，寻找适合中国患者人群的优化剂量及给药方式成为临床医生重点关注的方面。3月5日，“非比寻肠“2021真实世界数据及方案展示会来到河南，会议在大会主席河南省肿瘤医院杨树军教授及安徽医科大学第一附属医院李平教授的主持下，多位专家分享了各自瑞戈非尼用于真实世界mCRC患者的数据和方案，以期为探寻中国瑞戈非尼最佳的给药方案，最大化患者获益。 大会主席李平教授在致辞中指出，瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌在中国已积累了大量的真实世界数据，各位专家也在实践中对药物剂量选择和不良反应处理有着自己的经验和体会。借此平台，希望大家能够踊跃交流，为临床应用提供更多启发。真实世界数据一：瑞戈非尼治疗经一二线标准方案治疗失败的mCRC患者，mOS可达18.9个月
讲者：河南省肿瘤医院 赵燕教授
指导老师：河南省肿瘤医院 陈小兵教授
赵燕教授分享了一项团队开展的回顾性队列研究，旨在分析瑞戈非尼在晚期结直肠癌治疗真实世界中的应用剂量、疗效及安全性。研究入组了86例河南省肿瘤医院经标准方案治疗失败的晚期结直肠癌患者，瑞戈非尼治疗的中位无进展生存时间（mPFS）为2.77个月，中位总生存时间（mOS）为18.90个月。相比之下，国外瑞戈非尼真实世界研究的中位OS为5.6~9.3个月。中国真实世界研究中患者的生存获益普遍优于国外的原因可能在于瑞戈非尼三线治疗的患者比例高于其他研究。在安全性方面，本研究中76.7%的患者发生了剂量相关性不良反应，10.5%的患者因不良反应停药，这一比例低于其他研究。赵燕教授认为，真实世界研究有助于明确瑞戈非尼的剂量特点、疗效及安全性，未来有待开展方案更为统一、随访更为规范的前瞻性研究，来解决临床中的问题。
中国科学技术大学附属第一医院胡冰教授指出，结直肠癌患者的发病部位和转移部位与患者预后密切相关，上述回顾性研究中纳入了左半结肠癌和肝、肺转移的患者，可能与更高的OS相关。基于个人经验，胡教授认为，肿瘤生长较慢的患者更能从瑞戈非尼的治疗中获益。此外，在减少靶向治疗的不良反应方面，可在在治疗前进行积极预防，同时需要为患者选择合适的药物剂量和治疗方案。
郑州大学第五附属医院郭彦伟教授则表示，该回顾性研究具有较大的临床实用价值，其OS高于其他研究的原因，可能与四线及以上的治疗相关，后续需要更加全面的随访资料进行分析。郭教授结合自己的经验指出，瑞戈非尼用于三线及以上的患者，120 mg更适合中国的结直肠癌患者。未来需要更多的数据，为瑞戈非尼的最佳剂量提供依据。
真实世界数据二：瑞戈非尼120 mg是适合多数中国晚期CRC患者的起始剂量
讲者：郑州大学第一附属医院 赵瑞华教授
指导老师：郑州大学第一附属医院 宗红教授
郑州大学第一附属医院开展了一项真实世界研究探索了瑞戈非尼在晚期CRC患者中的应用剂量和患者特征。研究最终入组43例患者，瑞戈非尼起始剂量以80 mg（17例）和120 mg（20例）居多。研究结果显示，6个月疾病控制率（DCR）高达44.2 %，与亚洲CONCUR研究（51.5%）近似，mPFS 4.5个月，mOS 8.0个月。亚组分析表明，瑞戈非尼120 mg具有相对较好的风险/获益比，是适合多数中国患者的起始剂量。此外，研究还对瑞戈非尼序贯免疫治疗、联合化疗以及联合免疫治疗进行了初步的探索，具有一定生存获益趋势，但样本量有限，期待针对该治疗模式及策略的进一步探索。
中国科学技术大学附属第一医院王刚教授在点评中分享了自己的几点体会。①从两位专家分享的真实世界数据看，中国患者群体应用瑞戈非尼的生存时间较全球更优。②瑞戈非尼与其他药物的联合作用机制值得探索，这些联合方案可为患者带来包括ORR、PFS、OS方面的进一步获益，包括与PD-1单抗及化疗等的联合。③结直肠癌治疗药物的排兵布阵是一门学问，既往研究表明，对于瑞戈非尼治疗有效的患者，即使耐药后，后续再应用一种抗血管生成药物，患者仍然会获益。④目前我国的药物可及性已经得到了明显改善，一方面在我国如瑞戈非尼等新药上市可以与全球同步；另一方面，药物降价进医保非常快，让患者都能用得上，且用得起。
郑州大学第三人民医院孔天东教授指出，上述两项真实世界研究，为临床医生带来了很大的启发。指南中多推荐瑞戈非尼160 mg为起始剂量，然而在实际应用中，多数患者不能耐受，常从120 mg开始。除外最佳剂量的探索外，对于瑞戈非尼在合并心功能不全、肝肾功能障碍等常被RCT排除在外的患者人群中的应用，同样需要开展更多的前瞻性真实世界研究进行探索，对RCT数据进行有益的补充。
真实世界数据三：临床实例-直肠癌不良反应全程管理真实案例
讲者：安徽医科大学第一附属医院 江海丽教授
指导老师：安徽医科大学第一附属医院 张梅教授
江海丽教授介绍了一例直肠癌（cTxN0M0）患者的诊疗过程，并重点就治疗过程中患者不良反应的管理进行了分享。
该例患者经FOLFOX方案新辅助治疗后行直肠癌切除术，术后辅助治疗应用FOLFOX方案+放疗，后续复查出现肺转移灶，行“胸腔镜下肺部结节楔形切除术”后，应用奥沙利铂+卡培他滨方案进行化疗。第二次复发被诊断为直肠癌伴多发肺转移（IV期，KRAS突变），行伊立替康＋雷替曲塞+贝伐珠单抗化疗，随后贝伐珠单抗+替吉奥维持治疗。后续出现左肝部转移，遂采用瑞戈非尼（80mg）+卡培他滨三线治疗方案，肝部病灶较前明显缩小。
该例患者在诊疗过程中，应用了黄芪桂枝五物汤预防FOLFOX方案中草酸铂神经毒性；对于放疗期间出现的放射性肠炎，给予抗感染和修复黏膜治疗，并使用槐花散进行治疗。
对于在三线应用瑞戈非尼相关不良反应的管理，江教授也分享了她的经验。手足皮肤反应是多激酶抑制剂的常见不良反应，但瑞戈非尼治疗者多数为轻中度，在使用西药进行支持性治疗的同时使用中药老鹳草方外洗，可有效改善症状，使发生2级手足皮肤反应的患者无需减少瑞戈非尼剂量。对于另一种常见不良反应腹泻，1~2级者可使用藿香正气方，并继续瑞戈非尼治疗；3~4级者，则应停用瑞戈非尼，并使用西药常规处理及藿香正气方治疗，待症状缓解后，结合患者情况考虑重新启用瑞戈非尼。此外，高血压也是瑞戈非尼的常见不良反应，对于1级或2级无症状患者，可继续瑞戈非尼给药，但应加强监测或进行治疗；其余发生高血压的患者，首先应中断瑞戈非尼给药，症状缓解后根据不同患者情况可重新给药并调整剂量。
河南省中医院刘培民教授表示，这一病例在姑息性手术后获得了较长的生存时间，且生存状态也非常好，这主要是中西医联合治疗，包括瑞戈非尼的跟进治疗发挥了巨大的作用。该例患者2020年再次复发后，三线应用瑞戈非尼获得了理想的疗效，延长了生存时间。在整个治疗过程中，中药起到了重要的保驾护航作用。
郑州大学第一附属医院李婧教授认为，该例患者在西药多线治疗的同时，利用中药管理不良反应，取得了理想效果，开阔了肿瘤治疗的思路。未来希望肿瘤科医生能够更多地与中医科的医生展开合作，优化对瑞戈非尼治疗过程中不良反应的处理，以尽量避免剂量的减少，因为瑞戈非尼的疗效与剂量明显相关，当剂量低于120 mg时，患者更易复发。因此，在中药辅助的情况下，可更好地实现瑞戈非尼的足剂量应用，为患者带来更好的治疗。
真实世界数据四：从机制到疗效，瑞戈非尼联合免疫治疗值得期待
讲者：河南省人民医院肿瘤中心 刘涛教授
中国结直肠癌的防治形势依然严峻，发病率与死亡率均呈现升高趋势。尽管中国结直肠癌患者的5年生存率逐步提高，但延长生存仍是晚期肠癌治疗的首要目标。瑞戈非尼作为姑息治疗三线方案的选择，已经被《CSCO结直肠癌诊疗指南》列为I级推荐。
瑞戈非尼具有多通道作用机制，除了能够抑制肿瘤的增殖、转移外，还能够抑制肿瘤的免疫逃逸。瑞戈非尼可以抑制对巨噬细胞增殖十分重要的CSF-1受体，并且调节免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期结直肠癌或胃癌的Ib期研究（REGONIVO研究）对瑞戈非尼联合免疫治疗的疗效进行了探索，最新研究结果显示，结直肠癌患者的mPFS为7.9个月，mOS未达到，胃癌患者的mPF为5.6个月，mOS为12.3个月。
刘涛教授在报告中介绍了河南省人民医院三线及以上应用瑞戈非尼联合免疫治疗的5例结直肠癌患者的总结分析。这5例患者均为女性，均接受过手术治疗，在三线或四线应用瑞戈非尼120 mg联合免疫检查点抑制剂治疗，无论患者为何种基因型，不论联合哪种免疫治疗药物，均获得了生存获益，且不良反应可控，其中1例患者在三线获得了11个月的mPFS。尽管数据有限，但也给广大临床医生提供了思考的空间，随着联合方案的深入人心，瑞戈非尼联合免疫治疗或将有机会为mCRC患者带来更好的生存获益。
中国科学技术大学附属第一医院孙玉蓓教授指出，瑞戈非尼真实世界的应用案例的确给予了我们很大的启发。瑞戈非尼的多靶点作用机制，不仅能够直接作用于肿瘤细胞，更能够调节免疫微环境，这为瑞戈非尼联合免疫治疗提供了理论依据。孙教授结合个人的经验及REGONIVO研究的数据分析表示，瑞戈非尼联合免疫治疗在体能状态较好的结直肠癌患者中的疗效更加出色。此外，足够的临床循证证据证实了瑞戈非尼在结直肠癌三线治疗的获益，同时其又被纳入了医保，在疗效和经济上具有双重保障。
小结
近年来，真实世界研究的价值得到了领域内专家学者越来越多的认可，其源于真实临床实践，是RCT的重要延续与补充。瑞戈非尼作为首个口服多靶点治疗mCRC的多激酶抑制剂，既往更多的数据来自于国外人群，通过真实世界研究收集这一药物在我国人群中应用的数据，用于指导我国的临床实践，对于最大化患者获益具有重要意义。正如大会主席李平教授在总结时指出的，会上分享的真实世界数据及临床病例体现了瑞戈非尼在实际应用中的效果和问题，为临床实践带来了诸多的有益提示。杨树军教授对此也表示认同，他指出，RCT有着严格的入排标准，真实世界研究则更加真实地反映了临床实际问题。本次会上各位专家在分享瑞戈非尼的应用经验时，不约而同地关注了这一药物适合我国患者的最佳给药剂量及不良反应的管理，未来仍有待继续探索。而中西医结合治疗的经验也为大家对瑞戈非尼治疗中不良反应的管理提供了更多思路。
编辑整理：中国医学论坛报 寒林
审校：孙玉蓓教授、陈小兵教授、刘培民教授
