结直肠癌 (CRC) 是全球癌症死亡的第二大病因。在中国，CRC 发病率为每 10 万人 28.2 例，在所有癌症中排名第三位；死亡率为每 10 万人 13.6 例，排名第五位[1]。呋喹替尼是一种口服血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂，靶向 VEGFR-1，VEGFR-2 和 VEGFR-3，已被证明对转移性结直肠癌 (mCRC) 患者有生存获益。在随机、安慰剂对照、Ⅲ 期临床试验 FRESCO 中，呋喹替尼表现出良好的有效性与安全性[2]。2018 年 9 月，NMPA 批准呋喹替尼用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子 (VEGF) 治疗、抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗 (RAS野生型) 的 mCRC 患者。然而，随机对照临床试验受试者的纳入标准（如年龄、体重、起始剂量和既往抗肿瘤治疗）相对严格，可能并不代表真实的患者情况和结局。本研究旨在验证真实世界临床实践中呋喹替尼的有效性和安全性，并探寻有效性的影响因素，研究结果发表在《Cancer Management and Research》杂志[3]。
研究回顾了2018 年 12 月至 2020 年 1 月间接受呋喹替尼治疗的 76 例mCRC患者，截止 2020 年 7 月 15 日，中位随访 13.6 个月 (范围: 12.0-15.2个月)。66 例患者 (86.8%) 接受呋喹替尼 5 mg/天的标准剂量为起始剂量，对于 ECOG PS 评分为 2 的患者，接受 4 mg/天 (2例) 和 3 mg/天 (8例) 为起始剂量。13 例患者 (17.1%) 在第一个或第二个周期减少了剂量，无患者终止治疗。7 例患者的剂量从 5 mg 减至 4 mg，6 例患者剂量减至 3 mg。中位治疗持续时间为 3.6 个周期 (范围 1.0–16.8 个周期)。手足皮肤反应 (HFSR) (7例，53.8%)、高血压 (5例，38.5%) 和口腔粘膜炎 (1例，7.7%) 是剂量减少的主要原因。
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在本研究中，70 例患者 (92.1%) 发生至少一次与呋喹替尼相关治疗期不良事件 (TEAE)，与 FRESCO 研究的 98.6% 一致。呋喹替尼引起的最常见 TEAE 是高血压 (48.7%)、HFSR (43.4%)、蛋白尿 (27.6%) 和甲状腺功能减退 (22.4%)。研究中3~4级的TEAE发生率为27.6%，其中HFSR (9.2%)、高血压 (9.2%)、血小板计数下降 (3.9%) 和贫血 (2.6%)。未报告治疗引起的死亡。Ejs帝国网站管理系统
表2 呋喹替尼引起的不良事件Ejs帝国网站管理系统
呋喹替尼治疗的中位总生存 (OS) 为 12.0 个月 (95% CI 8.0–16.1个月)。6 个月和 1 年期 OS 率分别为 73.7% 和 51.4%。中位无进展生存期 (PFS) 为 5.1 个月 (95% CI 3.8–6.4个月)。Ejs帝国网站管理系统
图2 OS (左) 和 PFS (右) 的 Kaplan-Meier 生存曲线Ejs帝国网站管理系统
就治疗线数而言，既往接受较少线数治疗的患者OS 更长。接受呋喹替尼进行一线或二线、三线、≥四线治疗患者的中位 OS 分别为未达到、13.2 个月、6.9 个月 (HR=1.30，95% CI 0.78–2.15，P=0.60)。Ejs帝国网站管理系统
从RECIST 1.1 标准评估患者应答情况来看，3 例患者出现部分缓解，50 例患者疾病稳定。客观缓解率 (ORR) 为 3.9%，疾病控制率 (DCR) 为 69.7%。Ejs帝国网站管理系统
CEA 是结直肠癌的常见生物标志物。34 例患者在 1-2 个周期后进行 CEA 评估，并与治疗前进行比较。其中 18 例 (53%) 患者的 CEA 升高，而 16 例 (47%) 患者的 CEA 较基线水平下降。CEA 降低组的中位 OS 长于 CEA 升高组 (17.6 个月 vs. 10.2 个月，HR=0.41，95% CI 0.14–1.18，P=0.099)，呋喹替尼治疗后 CEA 降低可被视为更长 OS 的潜在预测因子。
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图3 CEA 的 OS Kaplan-Meier 生存曲线Ejs帝国网站管理系统
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呋喹替尼引起的高血压Ejs帝国网站管理系统
与更长的OS相关Ejs帝国网站管理系统
在本研究中，高血压是呋喹替尼引起的最常见TEAE 之一。共有 37 例 (48.7%) 患者被诊断为呋喹替尼引起的高血压 (高血压组) ，其余患者 (39 例，51.3%) 为非高血压组。高血压组的中位 OS 长于非高血压组 (13.7 vs. 7.2 个月，HR=0.59，95% CI 0.31-1.12，P=0.10)。
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图4 呋喹替尼引起高血压的 OS Kaplan-Meier 生存曲线Ejs帝国网站管理系统
呋喹替尼引起的甲状腺功能减退Ejs帝国网站管理系统
患者显示出更长的生存效益Ejs帝国网站管理系统
呋喹替尼引起的甲状腺功能减退也是本研究中常见TEAE 之一。在 76 例患者中，有17 例患者 (22.4%) 出现甲状腺功能减退。4 例患者 (5.3%) 有 1 级甲状腺功能减退和无症状的亚临床甲状腺功能减退，而 13 例患者 (17.1%) 为有症状的 2 级甲状腺功能减退，需进行甲状腺激素替代治疗。在 3 例部分应答患者中有2 例为 2 级甲状腺功能减退。甲状腺功能减退患者的中位 OS 比甲状腺功能正常患者更长 (17.6 vs. 10.2 个月，HR=0.62，95% CI 0.28–1.42，P=0.25)。
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图5 呋喹替尼引起甲状腺功能减退的 OS Kaplan-Meier 生存曲线Ejs帝国网站管理系统
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本研究的中位PFS 和中位 OS 均略好于关键 Ⅲ 期 FRESCO 研究结果 (mPFS, 5.1 vs. 3.7 个月; mOS, 12.0 vs. 9.3 个月)，其原因可能是人群基线差异。在本研究中，10.5% 的患者接受呋喹替尼作为 1 线或 2 线治疗，而在 FRESCO 研究中所有患者均为 ≥3 线治疗。两项研究中，ECOG PS 评分 ≥1 的患者占比不同，分别为 13.1% 和 27.7%。Ejs帝国网站管理系统
ASCO 2020年会报告了 FRESCO 研究的事后分析，提及相对于无应答患者，呋喹替尼组早期 CEA 应答 (较基线降低 50% 以上) 患者的中位 OS 更长 (12.8 vs. 7.8 个月，HR = 0.45，p < 0.001)。本研究也得出相似结果，提示 CEA 降低或可成为 OS 获益的预测因子。Ejs帝国网站管理系统
呋喹替尼在真实世界的有效性和安全性与FRESCO 研究结果相当。未来，应进一步开展研究以确定能从呋喹替尼单药或联合用药中获益的患者特征。Ejs帝国网站管理系统
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1. Zheng RS, Sun KX, Zhang SW, et al.Report of cancer epidemiology in China,2015.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2019;41(1): 19–28.PMID: 30678413. doi: 10.3760/cma.j. issn. 0253-3766.2019.01.005Ejs帝国网站管理系统
2. Li J, Qin S, Xu RH, et al. JAMA. 2018;319 (24):2486–2496. PMID: 29946728. doi:10.1001/jama.2018.7855Ejs帝国网站管理系统
3. Song Y, Qu T, et al. Cancer Manag Res. 2021 Aug 7;13:6199-6205. doi: 10.2147/CMAR.S313275.Ejs帝国网站管理系统
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