达拉非尼-曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌（NSCLC）真实世界研究[1]JGQ帝国网站管理系统
Efficacy of daBRAFenib-trametinib(D-T) combination in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell lung (NSCLC): results of the IFCT-2004 BLaDE cohort
背景：1%-2%的晚期NSCLC可发生BRAF V600E突变。IFCT-2004 BLaDE报告了法国一项真实世界多中心大型回顾性队列研究中，D-T联合治疗对163例晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效。
方法：纳入2016年1月1日至2019年12月31日期间经肿瘤组织和/或液体活检诊断为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者（无论是否接受过治疗），给予D-T联合治疗，主要终点是接受D-T作为二线治疗或后续治疗（L2+）的患者12个月时的OS率（%）。
结果：研究纳入了54个中心的163例BRAF V600E晚期NSCLC患者。中位随访时间为27.4个月（95%CI为22.2-31.9），119例接受D+T L2+治疗患者中，治疗12个月时的OS率为67.4%（95%CI 57.8-75.3），mPFS为10.4个月（95%CI 7.3-13.1）。44例接受D+T L1治疗的患者中，治疗12个月时的OS率也是67.4%（95% CI 51.2-79.3），mPFS为18.2个月（95% CI 7.7-21.3）。L2+和L1患者客观缓解率（ORR）分别为73.8%（95%CI 65.5-82.2）和82.9%（95%CI 71.4-94.4）；L1治疗的患者中，42.9%接受了基于IO的后续治疗，42.7%后续接受了化疗。
图 D-T联合治疗对163例晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效
结论：系列研究证实，D-T联合疗法对BRAF V600E突变的转移性NSCLC具有显著疗效，一线治疗的中位PFS为18.2个月，这些在真实世界条件下得出的结果与注册研究相符，并且支持其用于一线治疗。
近年来，一些临床指南已经推荐在肿瘤治疗中常规进行基因检测。例如，2017年， NCCN指南建议对NSCLC患者进行全面的基因组图谱分析，以指导针对ALK、ROS1和EGFR突变的精准治疗。到2022年，NCCN指南已扩展到包括BRAF、KRAS、MET、RET和NTRK的检测建议[2]。2022版中国非小细胞肺癌诊疗指南也推荐不可手术III-IV期NSCLC 进行EGFR 、ALK、ROS1、RET 融合、METex14、BRAF V600E、KRAS 突变检测[3]。肿瘤规范化诊疗始于科学的检测，之后才有精准用药。因此，科学的检测不仅是保障患者疗效的基础，也是当前临床专家的主流共识。精准肿瘤学发展至今离不开分子诊断这一基石。分子诊断加入临床决策是重大的诊疗变革，这对肿瘤的临床规范化治疗以及用药规范具有极大的意义，在致死率和发病率均高的肺癌中，多基因NGS可能成为单一生物标志物检测的替代方法。
达拉非尼联合曲美替尼阻断MAPK通路，用于BRAF V600突变患者一线治疗，疗效卓越， BRF113928是一项开放性、多队列、II期试验，在晚期BRAF V600E突变型NSCLC患者中对达拉非尼±曲美替尼进行评价。达拉非尼联合曲美替一线治疗BRAF突变NSCLC的ORR达到64%，中位DOR达到15.2个月，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月[4-5]。近期，该研究的5年长期生存随访数据还报告了经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%[6] 。基于此项研究结果，达拉非尼联合曲美替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准肺癌适应症。中国注册临床研究也将在2022年WCLC 首次公布其研究结果，ORR 达到75%，随访5个月，中位PFS、OS 均未达到，基于中国注册研究的优异数据，今年3月NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者， 开启了BRAF突变NSCLC患者精准治疗新纪元。NCCN/ESMO/泛亚洲ESMO指南均把达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600突变NSCLC一线治疗最高级别的推荐治疗策略。
从疗效数据来看达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600 NSCLC人群，ORR达64%，中位PFS长达14.6个月，中位OS长达24.6个月。免疫联合化疗是晚期驱动基因阴性NSCLC的新一线标准治疗，依据Keynote-189，Orient-11，Rationale-304，IMpower130，IMpower132可知，免疫联合化疗一线缓解率约47%-57%，中位PFS为7.0-9.7个月，亚组分析显示PD-L1阴性及低表达人群疗效不如高表达人群，PD-L1高表达人群ORR约为62%，IIIB-IV期肺癌患者PD-L1分布高表达人群约四分之一，PD-L1高表达人群缓解率不如双靶疗效数据，若同时合并BRAF突变疗效更无势。欧洲 IMMUNOTARGET研究中入组43例BRAF突变NSCLC患者，BRAF突变患者的PD-L1表达水平比较与其他突变位点如EGFR、ALK等偏高，但缓解率仅为24%，PFS仅为3.1个月[7]。由此可见，尽管BRAF突变人群PD-L1表达偏高，但免疫疗效仍有限。
从安全性数据看，达拉非尼联合曲美替尼使用安全可控，3级及以上AE发生率低，常见AE发热发生率约46%-64%，但超过80%的患者为1-2级发热，整体可管可控，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。从过往系列免疫联合研究中看出免疫联合化疗所有级别AE，3/4级AE，导致停药AE，致死性AE均高于达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的发生率，且免疫相关性AE临床诊治处理更加棘手和不可控，同时依赖激素治疗。
其他方面：常见免疫抑制剂（ICI）半衰期和洗脱期较长，若先免疫后靶向治疗，会增加疾病进展和序贯治疗安全性风险[8]；达拉非尼联合曲美替尼治疗起效时间约2-3周[9]，免疫治疗约2-3个月，双靶治疗可在短期内缓解肿瘤病灶负荷；达拉非尼联合曲美替尼以口服形式给药，相比于免疫治疗多为静脉输注模式更为便捷。
BRAF突变NSCLC的治疗也在不断更新，但还面临一些待解决的问题。首先，达拉非尼联合曲美替尼已获批用于治疗BRAF V600 NSCLC，但对于非V600 NSCLC应该如何选择，仍有待探索，某些特定位点的BRAF非V600突变如G469A、K601E、 L597R使用Dab+Tram双靶治疗可能有效（多为II类突变），但目前仅有case报道，缺乏大样本研究数据；其次达拉非尼联合曲美替尼耐药后的治疗，未来可以尝试靶靶联合或者靶向联合免疫治疗，靶靶联合方案主要针对RAS-RAF-MEK通路和PI3K-AKT-mTOR、 RAS-RAF-MEK通路，靶向联合免疫方案可以借鉴黑色素瘤中，BRAFi+MEKi+PD-L1单抗对比BRAFi+MEKi治疗有明显的中位PFS获益，以期在NSCLC中也会有相似疗效。最后，EGFR-TKI进展后BRAF突变获得性耐药发生率大约在3%-7%之间，对于EGFR-TKI耐药后出现BRAF突变的患者，目前仅有少量研究提示三靶联用似乎有更好的PFS获益，但样本量较小，有待后续大样本的研究。
