导语 前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，流行病学数据显示，我国前列腺癌的发病率呈逐年升高趋势，大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移[1-2]。随机对照临床试验结果证实，具有高危因素的患者早期接受阿比特龙或多西他赛联合内分泌治疗可显著提高总生存，随着阿比特龙（泽珂®）在我国获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；及新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。目前，阿比特龙已广泛应用于临床实践并积累了较多的国人应用经验。 为提高药物的可承受性和可及性，在各癌肿领域均有诸多仿制药获批用于临床，如何准确选择药物，特别是针对特殊人群的治疗，已成为亟待解决的临床问题。本文通过循证医学证据的梳理，分析原研药物及仿制药物的临床特点，以期帮助临床医师做出合理的治疗决策，为转移性前列腺癌（mPC）患者制定最佳的诊疗方案，特别关注老年、合并其他基础疾病、肿瘤负荷较重患者的治疗，从而延长患者生存时间和提高生活质量。 遵循证据，准确认知原研药和仿制药的差异
为提高药物的可承受性和可及性，国内外多种疾病领域均有仿制药应用于临床。COU-AA-301/302研究结果的发布奠定了阿比特龙在mCRPC患者内分泌治疗领域的基础，随后LATITUDE 研究发现，阿比特龙+泼尼松+雄激素剥夺治疗（ADT）较安慰剂+ADT可显著延长中位总生存[mOS，53.3个月对36.5个月，HR0.66（95% CI 0.56-0.78；P＜0.0001）]，更是改变了初治mHSPC患者的诊疗格局[3-4]。阿比特龙作为mPC的一线用药，目前，在我国已有多种阿比特龙仿制药获批上市，那么在临床实践中应该如何合理选择药物，从而保障患者的获益呢？
临床医生首先需准确认知原研药和仿制药的“同”与“异”。在循证医学证据方面，原研药和仿制药的整个药物周期证据链存在较大差距，不同于原研药研发漫长的发明及临床前研究、临床研究，如化合物的合成纯化、短期动物实验、长期动物实验、临床I、II、III期研究，仿制药不要求完成大规模的临床试验，仅通过生物等效性（BE）研究即提交审批上市[5]。
BE是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通过生物利用度研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究即为生物等效性研究。通常，仿制药的生物利用度在原研药生物利用度的80%~125%之内都认为两者具有生物等效性[6]，需要注意的是，生物等效并不意味着临床等效。BE实验的受试者均为健康人群，因此，其结果仅代表健康人群的生物利用度，而不能直接应用于真实世界的患者。其他可能导致临床不等效的因素还包括制剂工艺、辅料成分以及质量控制等。
一项回顾性分析2000~2001年西方真实世界中患者使用仿制药的研究发现，8%~34%的患者反映仿制药的疗效欠佳和/或发生新的不良反应[7]。由此可见，患者对仿制药和原研药的临床应用感受也存在差异，这为临床医生在治疗决策中如何选择最佳药物提出了挑战。
其次，需充分考虑原研阿比特龙本身的特殊性。阿比特龙为高变异性化合物，个体内的变异性不少于30%，这意味着其仿制药的生物等效性研究难度高。如前文所述，多项国内外临床研究夯实了阿比特龙的循证医学证据，其在真实世界应用中亦积累了诸多研究结果，通过Scopus数据库平台搜索发现2011年1月至2019年12月25日，全球已累积发表了1832篇原研阿比特龙的研究数据（图1），为其临床实践提供了有力的参考信息[8]。
图1 2011~2019年全球原研阿比特龙的研究数据
最后，不良事件方面，美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）显示，截至2019年6月30日，原研阿比特龙与仿制药的严重不良事件占比分别为41.7%和70.4%（图2）[9]。作为国际权威性的包含不良事件报告、药物错误报告和产品质量投诉的数据库，其数据经FDA审核后公开，客观反映了药物在真实世界的临床应用。
图2 截至2019年6月30日，原研阿比特龙与仿制药的严重不良事件占比
三类人群，原研阿比特龙及仿制药慎重选择
理论上，任何已被证明生物等效的仿制药都可与原研药互换使用，然而药时曲线下面积的不同、生产工艺的区别均可能导致患者的治疗差异。临床上，部分仿制药替代原研药使用，可能会影响患者的健康状态，因此，对于特殊类别：如高风险患者、高风险疾病和高风险药物，仿制药的临床运用更应斟酌[10]。
在前列腺癌的治疗方面，我国初诊的前列腺癌患者年龄大多集中在65岁以上，高龄不仅会影响药物的药代动力学及药效动力学（PK/PD），同时患者合并心脑血管疾病的占比较高，在治疗前列腺癌的同时，患者的生活质量亦待改善。结合患者的临床特点，原研药和仿制药的差异，临床医生在以下三类前列腺癌患者的治疗决策中，需慎重选择原研阿比特龙或仿制药，①老年患者，其器官功能减退，影响药物PK/PD，发生药物毒性及不良反应的可能性更高；②合并躯体疾病的患者，因身体状况较差，其合并用药比例高，易发生药物间相互作用；③生活质量差、肿瘤负荷重的患者，亟需有效药物治疗，改善生存质量。
邱明星教授
主任医师，四川省医学科学院 四川省人民医院泌尿外科学科主任、党支部书记；
四川省甲级重点学科（泌尿外科）负责人；
西南医科大学硕士生导师、省干部保健专家组成员，四川省卫生厅学术和技术带头人、SPDA临床药物试验基地负责人及省卫计委科研基金及省药监局器械评审专家；
领导科室团队，在医疗技术上不断改良与创新，推进完善学科亚专业与人才梯队建设，大力开展推广新技术，尤其是带领科室并主刀机器人手术，技术国内领先；
专业工作32年，熟练实施专业大型或复杂、疑难病例手术，处理并发症，指导负责院际会诊。专业方向为泌尿男生殖系肿瘤、晚期癌症MDT综合诊治、微创泌尿外科（内镜及机器人技术）及疑难病例开放手术；
主持或指导省部厅及院级课题21项，近三年负责课题累计275万元，发表SCI及北大核心论文23篇，参编09-14版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》、《实用循证医学方法学》等，获得四川省科技进步一等奖；
中国医师协会中西医结合医师分会泌尿外科专家委员会副主委；
CUA全国委员；
中国医师协会泌尿外科分会全国委员；
中国中西医结合学会泌尿外科专委会副主任委员；
CUA西南微创技术培训中心副主任；
省中西医结合学会泌尿专委会首任主委；
四川省医师协会泌尿外科专委会候任会长；
省市医学会泌尿专委会副主委；
省泌尿专委会肿瘤学组组长；
AUA、EAU及ICS国际会员；
四川省、成都军区、成都市医疗事故鉴定专家；
现代泌尿生殖肿瘤杂志、医学参考报等5家杂志或报刊编委会编委、临床泌尿外科杂志等4种杂志审稿人
2020年1月全球顶级期刊《临床医师肿瘤杂志》（CA Cancer J Clin）如期发布的美国癌症统计报告显示，前列腺癌的发病率及死亡率分别位居男性恶性肿瘤的第一位及第二位。我国前列腺癌的发病率虽然低于欧美国家，但随着人口老龄化和生活方式的改变，发病率呈显著上升趋势，根据2019年国家癌症中心肿瘤监测数据，我国前列腺癌的发病率及死亡率分别位于男性恶性肿瘤的第六位及第十位。同时，我国高危进展性前列腺癌及mPC患者占比较高，mHSPC患者初始雄激素去势疗法大多有效，但随着疾病发展多将进展为mCRPC，患者一旦进入mCRPC阶段，预后一般较差。
延缓mHSPC进展至mCRPC，有效治疗mCRPC是改善前列腺癌患者预后的重点问题。近年来，多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺等药物循证医学证据的发布，为mCRPC患者提供了有效的治疗手段，显著改善了患者的预后。临床上，为降低医疗支出，提高药物的可及性，提升医疗服务水平，目前已有多种阿比特龙仿制药应用于临床实践，确实解决了患者用药的可承受性和可及性，更好地保障了患者的用药需求，具有重要的经济和社会效益。
面对多样化的治疗手段，临床医生应充分认知药物的临床特点，了解原研药与仿制药的差异，并结合患者的自身状态，谨慎选择合理的个体化治疗方案。需要重点关注老年、合并其他基础疾病、肿瘤负荷较重生活质量较差的患者，谨慎选择适宜的药物治疗，从而改善患者的生存时间及生活质量，为患者带来最大的生存获益。
编辑整理 | 中国医学论坛报 云泊
参考文献
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