前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，晚期前列腺癌进展迅速、耐药性高，临床治疗较困难，使用新型、强效的抗雄激素药物一直是前列腺癌治疗方案中的核心。阿帕他胺是一种新型的雄激素受体拮抗剂，可阻断雄激素受体与雄激素结合，从而抑制雄激素受体信号通路介导的细胞生长与分化。目前阿帕他胺 mHSPC 适应症和 NM-CRPC 适应症已纳入国家医保目录。随着药物可及性的提高，越来越多的前列腺癌患者获益。
今年，四川大学华西医院的鲍一歌教授在《微创泌尿外科杂志》上报道了使用阿帕他胺治疗 32 例前列腺癌患者的研究，以更好地探讨阿帕他胺的疗效和安全性。
研究方法
研究纳入了 32 例患者，mHSPC 9 例，NM-CRPC 11 例、mCRPC 12 例。所有患者均接受了 ADT 药物治疗，包括 LhRH 激动剂戈舍瑞林或亮丙瑞林，每 1 个月或 3 个月皮下注射一次。治疗期间定期复查血清睾酮值确保其处于去势水平。且所有患者均定期服用阿帕他胺 (240 mg)，1 次/天。
所有患者均在我院接受前列腺穿刺活检或外院穿刺标本经我院病理科会诊确诊为前列腺癌。收集初诊 PSA 值、病理穿刺 Gleason 评分、盆腔增强 MRI、骨扫描、睾酮水平、血常规、生化常规、尿常规等检查结果。同时记录接受阿帕他胺治疗前的诊疗经过、所用药物以及 PSA 和睾酮变化曲线。病理切片免疫组化标志物包括：PSA、PSMA、CgA、Syn、AKR1C3、AMACR、P63、HCK、TUBB3、GATA-3、CK20。
治疗过程中定期复查 PSA，每半年至 1 年复查影像学检查。如 PSA 明显上升或出现症状加重，则应加做影像学检查以明确是否存在影像学进展。
研究结果
PSA 水平
32 例患者均顺利完成随访，中位随访时间 6.2 个月。所有患者中，约 81% 出现 PSA50（血清 PSA 值下降超过基线值 50%），约 59% 的患者出现 PSA90（血清 PSA 值下降超过基线值 90%）。值得注意的是，mHSPC 患者 PSA 应答率和降幅最高，所有患者均达到 PSA50，88.9% 的患者达到 PSA90，NM-CRPC 患者次之，mCRPC 患者相对最低。
图 1 阿帕他胺治疗患者 PSA 应答情况
无进展生存期（PFS）
总体 PFS 为 53.12%，其中 mHSPC、NM-CRPC 和 mCRPC 阶段的 PFS 分别为 100%、87.5% 和 16.7%。
安全性
5 例患者出现不良反应，包括皮疹、下肢水肿和乏力。其中，皮疹发生率为 3.12%，乏力发生率为 9.3%，无 3 级以上不良反应。
免疫组化和基因检测
mHSPC 阶段的患者具有不良预后分子标志物相对较少。其中，1 例患者存在 PTEN 基因突变，其 PSA 降幅未达 90%，但 1 例 AKR1C3 标志阳性的患者，其 PSA 降幅大于 90%（图 2A）。
mCRPC 阶段的患者所携带的不良预后相关基因突变明显增加。2 例患者存在 DNA 损伤修复基因（DDR）突变（均为 CDK12 删失性突变），1 例患者存在雄激素受体（AR）扩增，1 例患者存在 AR 突变。2 例患者存在神经内分泌分化相关分子标志物（CgA，Syn）阳性。存在 DDR 突变、神经内分泌分化的 mCRPC 患者使用阿帕他胺效果相对较差（图 2B）。
图 2 不同分子标志物及分子分型前列腺癌对于阿帕他胺治疗的 PSA 应答情况瀑布图
研究结论与讨论
该研究结果显示，阿帕他胺对 mHSPC、NM-CRPC、mCRPC 阶段的前列腺癌患者效果确切，PSA 降幅、PSA 控制时间和影像学无进展生存期均有改善。阿帕他胺治疗 mHSPC 患者的 PSA 缓解率降幅最大，PSA50 为 100%，PSA90 为 88.9%。
该研究也显示，mHSPC 和 NM-CRPC 阶段的 PSA90 数据稍优于国外报道。TITAN 和 SPARTAN 研究中，阿帕他胺组总体 PSA90 的比例分别为 72% 和 62%。而此研究中采用阿帕他胺治疗的 mHSPC 和 NM-CRPC 患者的 PSA90 为 88.9% 和 81.8%，这可能与样本量以及我国前列腺癌人群的分子分型与欧美存在差异有关。之前有报道指出，我国前列腺癌人群 AR 信号通路驱动比例较欧美更高，这也提示以阿帕他胺为代表的 AR 拮抗剂可能在我国前列腺癌人群中效果更好。
TITAN 研究及 SPARTAN 研究结果均显示，阿帕他胺能够快速深度降低 mHSPC 患者的 PSA。研究也进一步揭示了PSA 的深度速降与延长患者总生存和长时间维持生活质量相关。因此，阿帕他胺在前列腺癌的治疗线数越靠前，PSA 下降幅度越高，控制时间越长，有望为患者带来更大获益。
目前，阿帕他胺对我国各个阶段的前列腺癌人群展现出了不错的临床疗效，安全性好。期待我国更多的真实世界数据，进一步指导临床实践！
