癌症是我国居民死亡的一大主要原因，近年来其发病率和死亡率持续上升。据统计，2016年我国有280多万人死于癌症，平均每天就有7500人 ，其中胃癌、肺癌、肝癌、食道癌和结直肠癌的死亡人数占到了所有癌症死亡的3/4。此外，我国总体癌症的五年生存率仅为30.9%，处于较低水平。在第12届国际胃癌大会(IGCC)上，大会主席、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授表示我国胃癌每年新发病例约为68万例，占了全球发病的50%左右，发病率远远高于欧美等国家。由于该病早期症状不典型，且胃镜常规检查未普及，所以大部分患者诊断时已为进展期胃癌，即中晚期胃癌，加上现有治疗手段获益有限，预后差，患者的五年生存率一般低于30%。可见，当前我国胃癌的形势十分严峻。
2014年12月13日我国首个完全自主研发的抗癌新药艾坦(甲磺酸Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼)上市，这是目前晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可显著延长晚期胃癌患者的生存时间。同时，艾坦也是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后，安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。艾坦是国家“十一五”、“十二五”重大新药创制专项之一，由江苏恒瑞医药股份有限公司研发生产。解放军南京八一医院副院长秦叔逵和复旦大学附属肿瘤医院内科主任李进教授共同牵头、38家中心参与的艾坦治疗晚期胃癌III期临床实验，进一步证实了该药治疗晚期胃癌病人的有效性和安全性。艾坦(Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼)的上市打破了胃癌恶化程度快、生存时间短的困境，延长了晚期胃癌患者的生命。
阿帕替尼的基本信息
通用名：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：艾坦
英文名称：Apatinib Mesylate Tablets
分子式：C24H23N5O·CH4SO3
分子量：493.58
化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐
性状：为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
化学结构式如下图(图1)：
图1 阿帕替尼的化学结构式
阿帕替尼的研发历程
事实上，阿帕替尼的十年研发历程也是恒瑞自主创新转型的一个见证。2000年，恒瑞开始走自主研发的道路，阿帕替尼是其最早开发的药物之一。恒瑞之前上市的第一个创新药艾瑞昔布采用的是合作研发的模式，即委托一些研发团队完成恒瑞的项目，做成了再谈合作和后续的开发，做不成，就当风险投入。而阿帕替尼是恒瑞引入研发模式的一个代表，即与海外公司合作筛选化合物，然后恒瑞进行持续不断地开发。阿帕替尼在国内进行了长达十年的研究开发。具体研究开发时间点及相关研究如下图(图2)。当然了，目前恒瑞正在持续开发更多的适应症，如肝癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌。针对肝癌、肺癌的二期临床研究已经完成，三期临床也已开始；乳腺癌、结直肠癌的二期临床已经完成。希望能有更好的治疗效果和更低的毒性，造福于患者！
图2 阿帕替尼的研发进程
阿帕替尼的作用机制
在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm2时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性和促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。络氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前提骨髓移除。目前已有40多种抑制新生血管生成的药物进入临床研究。VEGFR抑制剂已逐渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异质性、更低的毒性以及有利于克服肿瘤的耐药性，并可以用于多种肿瘤的治疗。
艾坦(阿帕替尼)是通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，阻断下游信号传导，从而强效抗肿瘤组织血管生成，最终达到全方位打击肿瘤的目的。这是因为血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一，持续的血管生成与肿瘤发生、发展和转移密切相关(如下图3)。
图3 阿帕替尼治疗胃癌的作用机制
阿帕替尼的合成方法
