2018年，因为对肿瘤免疫治疗做出了的巨大贡献，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得了诺贝尔生理学医学奖。
在诺贝尔奖颁奖之前，美国已经有六款PD-1/PD－L1抗体获得了FDA批准，作为多种癌症的免疫治疗药物。
除了这些已批准的抗体，全球还有160多种PD－1/PD－L1在研产品。在中国，紧随进口的O药和K药之后，两家本土PD-1抗体药已经被批准上市，此外，有另外两家本土的PD－1递交了上市申请，等待批准。同时，至少还有其他18家本土企业，正在或准备进行PD－1/PD－L1的临床试验。
如何在这些众多的PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗药物之中脱颖而出？这是很多开发PD-1的企业都面临的问题。
为了优化PD-1抗体的结构和临床效果，已经递交上市申请的百济神州，在抗体的设计上下了不少功夫，今天要介绍的是该抗体获得的与众不同之处。
其实，如果了解替雷利珠单抗的结构特点，明白对这个单克隆抗体药物分子的精心设计，就不难理解它为什么能比其他抗体显示出更好的临床治疗效果了。
从抗体的结构上看，与抗原结合的结构可比喻为巴掌，而Fc结构可以理解为尾巴。
替雷利珠单抗的结构特点，可以简单明了地总结为两点：巴掌大，尾巴小。
巴掌大:
其实所有的IgG抗体分子都长得差不多，说替雷利珠单抗“巴掌大”，是说它结构上与抗原的结合处的面积比较大。
在生活中，“巴掌大”有很多好处，比如扇起耳光来特别响亮，要抓个篮球也容易。
这还真不是瞎比喻。不同的PD-1抗体和抗原的结合能力（亲和力）是被认认真真比较过的，猜猜谁赢了？当然是巴掌大的！替雷利珠单抗的结合能力比其他两个抗体高了几乎两个数量级。
对于抗原来说，抗体分子“巴掌”越大，抗原的阴影面积就越大！PD-1抗体的功能是阻断PD-1与PD-L1结合，“巴掌大”越大，就越容易阻断PD-1与PD-L1的结合，这就像打篮球时盖帽一样。
尾巴小
抗体有一个Fc尾巴，而很多免疫细胞上都有结合Fc尾巴的受体蛋白，比如在巨噬细胞表面。巨噬细胞的正常功能可以讲上三天三夜，简单一点就是在体内干拆迁和重建的一条龙服务，细菌、病毒侵染后要靠巨噬细胞清除，免疫反应打开杀戒之后需要靠巨噬细胞重建。
本来抗体通过Fc段会与巨噬细胞上Fc受体结合，但是因为基因工程的改造，替雷利珠单抗跟巨噬细胞的结合就大大减少了。有专门的试验测试比较不同的抗体与巨噬细胞上Fc受体（FcγRI）的亲和力，结果对照抗体可以和Fc受体非常紧密地结合在一起，而替雷利珠却是一笑而过。
所以，巨噬细胞能抓住对照抗体的Fc尾巴，但是却抓不住替雷利珠的尾巴。
抓住了青春尾巴，还可以做中年少女，但是让巨噬细胞抓住了PD-1抗体的尾巴，结果是什么呢？就是这抗体直接被巨噬细胞吃掉了，不见了！而且抗体所桥接的T细胞也可以被一起吞噬掉。
巨噬细胞名字里的“噬”就是吃的意思，果然没有浪得虚名！
知道这些免疫治疗的抗体药有多贵吗？
以K药为例，国内价格已经比较便宜了，每100mg将近两万元。根据体重，患者每次需要打100～150mg。所以，患者打进去的其实就是钱，而这一针打进去，估计巨噬细胞就能吃掉一万多元！
而且这还不只是钱的问题，因为T细胞也可能被一起吃掉！
巨噬细胞能吃，绝对不是耸人听闻。去年就有一个研究[2]，直接用荧光显微镜把巨噬细胞吞噬PD－1抗体的吃相抓了个现场！
图：巨噬细胞的吃相（图片来源：文献[2]）
因为巨噬细胞这一捣乱，免疫抑制抗体的抗癌效果就打折了！在动物试验里，比较了对照抗体和替雷利珠的抗癌效果。
图：两种抗体对肿瘤的治疗效果。（来源：参考文献[1]）
可以看到，在这个动物实验里，普通的PD-1对照抗体没多大用，肿瘤还是该长就长，但是替雷利珠单抗大大抑制了肿瘤的生长。
所以啊，如果要让巨噬细胞放开吃，它们能把一个诺贝尔奖都吃下去！
因为不容易被巨噬细胞吞噬，替雷利珠单抗就可以更充分地完成对PD-1与PD-L1结合的阻断！
PD-L1存在于癌细胞表面，PD-1存在于攻击癌细胞的T-效应细胞表面。在癌症患者体内，因为PD-L1会对T-效应细胞点穴，使T细胞失去杀伤癌细胞的能力。
免疫治疗使用的PD－1抗体，就是对T-效应细胞进行保护，不让PD-L1点穴。而经过改造的替雷利珠的“小尾巴”，减少了巨噬细胞的负面影响，可以让更多的T-效应细胞去攻击癌细胞，增加抗癌活性。
随着替雷利珠单抗全球临床研究的展开，更多的结果将会出来。不管是单药治疗还是联合治疗，都希望替雷利珠单抗能给中国和世界的患者带来希望。
也希望对更多种类的癌症治疗，替雷利珠单抗都能走出“学霸”的步伐。
参考文献：
1. Zhang, T., et al., The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact onits biological functions. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018: p. 1-12.
2. Arlauckas,S.P., et al., In vivo imaging reveals atumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy.Sci Transl Med, 2017. 9(389).
3. Merryman,R.W., et al., Checkpoint blockade inHodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Blood advances, 2017. 1(26): p. 2643-2654.
