MSI-H/dMMR是免疫治疗时代第一个预测药物疗效的泛瘤种生物标记物，开启了免疫精准治疗时代。泛瘤种MSI-H/dMMR实体瘤也成为验证免疫治疗药物疗效的试金石。在2021年ASCO年会上，替雷利珠单抗单药治疗既往经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR中国实体瘤患者疗效和安全性的RATIONALE 209研究摘要出炉！作为具有独特结构优势的PD-1单抗，继尿路上皮癌、肺癌、淋巴瘤之后，替雷利珠单抗在泛瘤种MSI-H/dMMR患者中再次展示了强大的疗效。
2021年6月4~8日，一年一度的全球肿瘤学盛会——2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（2021 ASCO）将以线上形式隆重召开。替雷利珠单抗RATIONALE 209研究将在本次会议上首次报告研究结果，该研究是一项II期单臂研究，计划入组60例既往经治的，局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，接受替雷利珠单抗单药治疗，至出现不可耐受的毒性或疾病进展。主要终点为独立审核委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），在本次报告的研究结果中，研究最终纳入分析患者为74例，其中结直肠癌，子宫内膜癌，胃/胃食管交界癌，以及小肠腺癌占比较高，分别为62.2%，17.6%，10.8%和4.1%。经IRC评估，此次纳入分析的74例患者的整体ORR为45.9%, DCR为71.6%，其中完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）分别为4例（5.4%）、30例（40.5%）、19例（25.7%）、14例（18.9%），7例无法评估；临床获益率（CBR）（疾病控制时间≥24周）为52.7%（39/74）。
从RATIONALE 209研究报道的客观缓解率来看，参考帕博利珠单抗在KEYNOTE-164中33%的ORR和KEYNOTE-158中34.3%的ORR；纳武利尤单抗CheckMate142 中31.1%的客观缓解率，替雷利珠单抗的客观缓解率（45.9%）数据更为亮眼。尽管在不同研究中，客观缓解率数据基于不同的患者人群构成，但替雷利珠单抗在RATIONALE 209研究中的疗效数据，已证实其在经治局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者中确切的抗肿瘤效果。在详细数据即将揭晓之际，本报邀请复旦大学肿瘤医院大肠外科徐烨教授对MSI-H/dMMR实体瘤中免疫治疗药物的价值和应用前景发表看法。
徐烨
医学博士，主任医师，博士生导师
美国哈佛大学医学院附属Brigham and Women医院外科博士后
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任
中国研究型医院肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委
中国抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常委
CSCO营养治疗专业委员会常委
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专委会主任委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组副组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组副组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会经肛微创手术学组副组长
中国医师协会结直肠专业委员会委员
中国医师协会外科分会多学科综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会常委兼秘书长
上海市疾病控制中心大肠癌防治专业委员会秘书
MSI-H/dMMR多瘤种循证回顾：患者对免疫治疗高度敏感、持久获益
2017 年 5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤，紧随其后，基于CheckMate-142 研究[1]，美国FDA 批准纳武利尤单抗用于治疗12岁及以上氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR/MSI-H mCRC患者。2020年6月，基于KEYNOTE-177研究数据[2]，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者的一线治疗[3]。
免疫治疗除了在MSI-H/dMMR晚期肿瘤中的确切获益，在可切除结直肠癌患者的新辅助治疗中同样显著。NICHE研究中，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受新辅助免疫治疗4周，病理缓解率达100%[4]。免疫治疗在MSI-H胃癌治疗中的价值也在逐渐得到广泛认可。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061及KEYNOTE-062三项研究的事后分析表明，无论患者在几线接受免疫检查点抑制剂治疗，MSI-H均是晚期胃癌/胃食管结合部癌患者从中获益预测生物标志物[5]。
这些数据提示，以PD-1抗体为代表的免疫治疗能够为MSI-H/dMMR实体瘤患者带来显著临床获益，并且这种获益从后线到一线，从晚期到可切除患者，从结直肠癌到其他瘤种，有较好的一致性。
替雷利珠单抗在中国MSI-H/dMMR实体瘤患者中再现强大疗效
免疫治疗在MSI-H/dMMR实体瘤治疗中的价值已经得到广泛认可，该类患者中免疫治疗药物的应用也越来越广泛。目前我国免疫治疗药物的可及性较好，也为中国MSI-H/dMMR实体瘤患者的免疫治疗奠定了良好基础。
替雷利珠单抗是目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，已先后获得了霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）等瘤种的适应证。在已公布的多个瘤种的临床研究中，替雷利珠单抗的疗效和安全性有目共睹，获得国内多部权威指南/共识的应用推荐。此次替雷利珠单抗在泛瘤种MSI-H/dMMR实体瘤患者中亮眼的疗效数据，再次展示了这一具有独特结构的PD-1抗体强大的抗肿瘤效果。
相信随着未来PD-1抗体在MSI-H/dMMR实体瘤患者中循证和临床经验的不断积累，我国MSI-H/dMMR实体瘤患者将拥有更多更好的治疗机会。
参考文献:
[1] Michael J Overman，et al. Lancet Oncol，2017，18(9):1182-1191.
[2] Thierry André，et al. N Engl J Med，2020，383(23):2207-2218.
[3] Axel Grothey. N Engl J Med，2020，383(23):2283-2285.
[4] Myriam Chalabi, et al. Nat Med，2020，26(4):566-576.
[5] Joseph Chao, et al. JAMA Oncol，2021 Apr 1;e210275.
