2013年，全球首个靶向HER2的ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者（mBC），并在2019年再下一城，被FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，从此HER2阳性乳腺癌治疗进入ADC治疗时代。 2020年，全球首个乳腺癌ADC药物恩美曲妥珠单抗中国上市，医学界特邀天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科佟仲生教授和空军军医大学西京医院甲乳血管外科李南林教授为我们揭开神秘“魔法子弹”的面纱。 早在百年前诺贝尔生理或医学奖得主Paul Ehrlich就提出了利用抗体靶向治疗癌症的“magic bullet“概念。与化学疗法不同，ADC旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时不错杀健康细胞。通过抗癌药与特异性靶向特定肿瘤抗原的抗体偶联。抗体将自身附着在癌细胞表面的抗原上，抗体与靶蛋白（抗原）之间的生化反应会触发肿瘤细胞中的信号，然后信号将抗体与连接的细胞毒药物一起吸收或内化，ADC内化后，细胞毒药物杀死癌细胞。 理想的ADC靶点精准，细胞毒药物的副作用更小，比化疗药物提供了更大的安全治疗窗，因而具有更广泛的应用前景。 图1：抗体-药物结合物(ADC)的作用机制 特异性是实现ADC预期功能的前提条件之一，靶抗原需满足在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织相对低或者没有表达，从而保证ADC的精准靶向性，且不从靶细胞表面脱落，避免ADC在血液循环中与抗原结合。与抗体结合后，可引起有效的ADC内化，触发抗体-抗原复合物进入细胞的内化路径，恩美曲妥珠单抗保留了曲妥珠单抗的作用。 目前所有的ADC抗体都选用对靶抗原具有高亲和力的IgG分子，可以满足高度特异性的抗体的三个基本要求：靶点的特异性与亲和力、低免疫原性、长循环半衰期。恩美曲妥珠单抗采用重组人源化IgG1抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗。 理想的Linker可不只是仅仅连接这么简单，还需满足在循环中的稳定性[不会过早裂解而产生脱靶效应（off-target toxicity）]和在目标细胞中有效释放（在被目标细胞内吞后，快速裂解，释放毒物效率高）。恩美曲妥珠单抗通过硫醚键连接体连接了曲妥珠单抗和微管抑制药物DM1，硫醚键连接体不会断裂，既保证了在循环中的稳定性，又能在目标细胞有效释放，降低副作用发生的可能性，真正实现了精准的生物导弹。 有了精确的靶向性和聪明的Linker，接下来要解决“核弹头的问题”。这里涉及到药物抗体比（DAR，drug-to-antibody ratio）的概念，即每个抗体上连接的细胞毒药物的个数。当DAR越大时，ADC药物的药物代谢速率增加，半衰期降低，全身毒性也会随之增加。理想状态下，DAR为4时，药物的疗效最高。恩美曲妥珠单抗携带3.5个高毒性的DM1（微管蛋白抑制药物，提供强效细胞毒作用，杀伤强效）。 再强大的理论基础也还需要经过实践的检验，不过不负众望，恩美曲妥珠单抗在无论早期还是晚期乳腺癌患者的临床研究中都显示出了奠定其标准治疗地位的疗效。 虽然早期乳腺癌的五年生存率超过90%，但当前晚期乳腺癌5年生存率仍较低，只有约27%。缓解症状、延长生存并提高生活质量是当前晚期乳腺癌的治疗目标。EMILIA研究结果显示，在HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗后标准治疗方案选择中，恩美曲妥珠单抗对比卡培他滨+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼，治疗组总生存（OS）显著延长了5.8个月。TH3RESA研究结果提示，在后线既往接受≥2种HER2靶向治疗后出现疾病进展的复发性或转移性乳腺癌患者中，恩美曲妥珠单抗治疗组可显著改善患者的OS（22.7个月 vs 15.8个月）。 EMILIA研究与TH3RESA研究确立了恩美曲妥珠单抗在既往接受过抗HER2治疗进展的晚期乳腺癌患者的标准治疗，解决了既往接受抗HER2治疗后复发耐药的绝大多数患者问题。 尽管早期乳腺癌治愈率不断提高，仍然有30%-40%的早期患者会发展为晚期乳腺癌。乳腺癌患者抗HER2新辅助治疗后仍有约30%-60%患者存在残存病灶，具有很高的复发风险。新辅助治疗后仍有残存病灶的患者长期预后较差，这部分患者整体拉低了早期乳腺癌治愈比例。新辅助治疗后有残存病灶的患者10年无事件生存<40%。 KATHERINE研究结果显示对于有残存病灶患者，恩美曲妥珠单抗辅助治疗组显著降低无侵袭性疾病生存（iDFS）风险50%，有效提升3年iDFS率绝对差值为11.3%。更重要的是，该研究中入组的中国人群数据与总人群治疗的效果相当，基于此，2020年1月21日，NMPA批准恩美曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者在紫杉烷+曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留侵袭性疾病时的辅助治疗，成为首个在我国上市的乳腺癌ADC药物。 KATHERINE研究解决了抗HER2治疗后仍有残存病灶患者的长期复发问题，3年iDFS疾病进展或死亡风险降低50%，让早期乳腺癌患者治愈成为可能。在多项临床试验和临床实践中，恩美曲妥珠单抗均显示出较好的安全性及耐受性良好。 既往的认知认为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可能突破血脑屏障，对合并脑转移的患者疗效更好。而事实胜胜于雄辩，由于脑转移患者血脑屏障受到破坏，ADC药物也可能起效。重要III期EMILIA研究结果证实了这一点，这项评价恩美曲妥珠单抗与Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者疗效的研究结果回顾性分析发现：恩美曲妥珠单抗对比小分子TKI联合化疗，能够显著延长中枢神经系统（CNS）转移患者的OS，降低死亡风险62%。成功PK小分子TKI，用于有脑转移患者OS获益的抗HER2乳腺癌药物。 截至2020年2月全球7款ADC获批上市，恩美曲妥珠单抗是首个乳腺癌领域获批的ADC类药物，实现了靶向与化疗“1+1＞2”联合作用机制，有望甚至正在改变乳腺癌的治疗格局。一项在欧洲五国中开展的流行病学模型提示，恩美曲妥珠单抗上市后10年内将减少46% HER2阳性早期乳腺癌（eBC）进展为mBC。ADC药物兼顾了靶向药物的精准，和细胞毒药物的强大杀伤肿瘤细胞的疗效，未来可能成为不同癌种的主流乃至标准治疗方案。 佟仲生教授 2. 从机制来看，ADC药物恩美曲妥珠单抗兼顾疗效与安全性，且机制与以往化疗药物、靶向药物不同，因而具有很大的潜力。目前多个ADC药物继续研发中，未来可能成为各种不同癌种的主流乃至标准治疗方案。 李南林教授 2. 目前全球上市乳腺癌抗HER2治疗的ADC类药物有2个，其中恩美曲妥珠单抗是首个上市的。作为一种ADC药物具有与以往各种药物不同的作用机制，恩美曲妥珠单抗是一种HER2靶向的抗体-药物结合物，抗体是HER2抑制剂曲妥珠单抗，小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。T-DM1结合到HER2受体的第IV亚区，经历受体介导的内化和随后的溶酶体降解，导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。既有靶点精确的特点，又兼顾了细胞毒药物的强大杀伤肿瘤细胞的作用，并且安全性好。 3. 恩美曲妥珠单抗在国内获批基于KATHERINE 研究，HER2阳性早期乳腺癌在之前接受过紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗，且残留有乳腺和/或腋窝淋巴结的侵袭性肿瘤患者中，试验组的iDFS复发或死亡风险显著降低 50%，3年iDFS率绝对差值有效提升11.3%。更重要的是，该研究中入组的中国人群数据与总人群治疗的效果相当。相信恩美曲妥珠单抗在国内上市后会给国内乳腺癌患者带来更大治疗选择。 佟仲生教授 天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任 主任医师、研究生导师 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员 中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委 天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员 天津医学会肿瘤学分会委员 担任《中国肿瘤临床》《天津医药》《中华乳腺病杂志》《中国综合临床》等杂志编委 李南林教授 空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科 副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员 陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、秘书 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委 陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员 参考文献： [1]Chari, Ravi V. J.; Martell, Bridget A.; Gross, Jonathan L.; Cook, Sherrilyn B.; Shah, Sudhir A.; Blättler, Walter A.; McKenzie, Sara J.; Goldmacher, Victor S. (1992). "Immunoconjugates containing novel maytansinoids: promising anticancer drugs". Cancer Research. 52 (1): 127–31. PMID 1727373. [2]https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-drug_conjugate [3]Fan L, StRASser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014;15(7):e279‐e289. doi:10.1016/S1470-2045(13)70567-9 [4]Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol. 2015;26(8):1533‐1546. doi:10.1093/annonc/mdv221 [5]Roche. FDA approves Roche’s Kadcyla for adjuvant treatment of people with HER2-positive early breast cancer with residual invasive disease after neoadjuvant treatment [6]https://www.fda.govdrugsresources-information-approved-drugsfda-approves-ado-tRAStuzumab-emtansine-early-breast-cancer. [7]Verma S, Miles D, Gianni L, et al. trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer [published cORRection appears in N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2442]. N Engl J Med. 2012;367(19):1783‐1791. doi:10.1056/NEJMoa1209124 [8]Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743‐754. doi:10.1016/S1470-2045(17)30313-3 [9]Cortazar, et al. 2012 SABCS [10]von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617‐628. doi:10.1056/NEJMoa1814017 [11]Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a RETrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26(1):113‐119. doi:10.1093/annonc/mdu486 杀死肿瘤细胞，同时保留健康细胞——“magic bullet”独特的设计理念
理想ADC缺一不可：独特的linker稳稳串起“靶标”和“炮弹”
恩美曲妥珠单抗的疗效在乳腺癌系统治疗中经过了实践的检验
1. 恩美曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌中标准治疗地位的确立
2. 进一步提高早期乳腺癌患者治愈率，降低50%复发及死亡风险
T-DM1对脑转移患者显示长生存强势优势
恩美曲妥珠单抗带来的乳腺癌治疗新格局
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