每次谈起来癌症这个话题，总让人觉得沉重，可更让人觉得恐怖的是，你永远都不知道，癌症什么时候就悄悄的来到了我们身边。
尤其是女性，以及女性要面对的「乳腺癌」。
近几年来，乳腺癌成为了中国女性发病率最高的癌症类型，其发病率在近几年呈逐年递增之势，且年轻化趋势显著。
根据国家癌症中心公布的数据，2014年全国女性乳腺癌新发病例约27.89万例，占女性恶性肿瘤发病16.51%，位居女性恶性肿瘤发病第1位。诊断的平均年龄是48-50岁，较西方女性年轻了10~20岁，35岁以下年龄段患者约占10%~15%。对于这部分非常年轻的乳腺癌患者，可能尚未生育，她们对于卵巢功能的保护及生育权利的实现有不同程度的期待。
年轻乳腺癌患者生育率低，受很多现实问题的影响，比如：化疗导致卵巢功能衰竭、患者复发风险是否增加、子代健康问题等。但是，生育是女性的一项基本权利，在安全的前提下，可以有机会被满足。
此前报道，40岁以下女性乳腺癌患者中，大约12%病人与乳腺癌易感基因BRCA1和/或BRCA2生殖系有害突变有关。因此，携带BRCA生殖系突变的年轻女性面临着生育挑战。
尽管越来越多的证据支持有乳腺癌病史的女性怀孕具有安全性，即便是对激素受体阳性的患者，复发风险也不会增加，但关于BRCA生殖系突变乳腺癌患者的临床数据非常有限，到目前为止，这些女性妊娠对乳腺癌预后的影响仍不确定。近日在《Journal of Clinical Oncology》刊登的一篇文章给想要自己宝宝的乳腺癌女性带来了福音。证实了BRCA生殖系突变乳腺癌患者妊娠并没有增加风险。作者数据来自于意大利、法国、比利时、美国等12个国家37家医院。专家们随访了1252例BRCA生殖系突变乳腺癌患者，平均随访时间8.3年。最终统计数据表明，妊娠并没有增加无病生存率和总生存率。
本研究主要探讨携带BRCA生殖系突变乳腺癌患者妊娠对乳腺癌结局的影响。该研究收集了于2000年1月至2012年12月间被诊断为I-III期侵袭性乳腺癌并携带BRCA1和/或BRCA2有害生殖系突变的40岁以下的女性。主要终点是妊娠率和无病生存率(DFS)。次要终点是妊娠结局和总生存率(OS)。BRCA突变患者共1252例(BRCA1:811例;BRCA2: 430例;BRCA1/2:11例)，其中乳腺癌诊断后发生妊娠的患者195例。人工流产16例，自然流产20例。150例分娩患者中妊娠并发症和先天性异常分别为13例和2例。乳腺癌诊断的平均随访时间为8.3年。分析结果显示，在妊娠组和非妊娠组之间DFS和OS均无差异。因此，携带BRCA生殖系突变乳腺癌患者的妊娠是安全的，对母体预后无明显影响，且与胎儿预后良好相关。这一研究结果为BRCA突变乳腺癌患者的生育兴趣提供了数据支撑。
方法：
这项国际、多中心、以医院为基础的队列研究纳入了来自世界各地30个转诊中心的BRCA突变乳腺癌患者。符合条件的患者是于2000年1月至2012年12月间被诊断为I-III期侵袭性乳腺癌并携带BRCA1和/或BRCA2有害生殖系突变的40岁以下的女性。作者对数据集进行交叉检查，以排除潜在的重复患者。作者收集了所有符合条件患者的乳腺癌病史、治疗、BRCA突变类型、妊娠结局、复发和乳腺癌术后生存状况的数据，并根据乳腺癌诊断后是否妊娠将患者分为妊娠组(乳腺癌诊断后任何时间有至少一次妊娠的妇女)和非妊娠组(乳腺癌诊断后没有怀孕的妇女)两组。
统计分析：
妊娠率和无病生存率是首要终点。总体生存率以及妊娠、胎儿和妊娠结局是次要终点。妊娠率按Kaplan-Meier法计算。为了评估BRCA生殖系突变乳腺癌患者的妊娠对预后的影响，比较妊娠组和非妊娠组间的DFS和OS。其中，DFS事件被定义为以下几种情况:局部复发、远处转移、对/同侧新发乳腺癌、第二原发恶性癌(在排除转移癌的前提下出现在人体内的第二个癌称为第二原发癌，可发生于与第一原发癌相同的器官，也可发生在不同的器官。)或因其他原因死亡。OS事件被定义为任何原因导致的死亡。文中采用COX模型分析，病例对照分析和亚组分析。
结果：
在这项研究中登记的1424名患者中，1252名携带BRCA生殖系有害突变的年轻乳腺癌患者符合本次分析的条件，其中195人在乳腺癌确诊后至少怀孕1次。大多数被纳入的患者在欧洲接受治疗，并在2005年之后确诊。妊娠组中的患者诊断时年龄更小，与非妊娠组中的患者相比，BRCA1突变、小于等于2 cm的肿瘤、淋巴结阴性和激素受体阴性的比率更高。在妊娠组中，更多的患者接受了保乳手术。全部患者中95.3%接受了化疗，妊娠组和非妊娠组之间无差异。妊娠组中患者妊娠时的中位年龄为35.7岁。妊娠发生在乳腺癌诊断后至少4.5年，其中44.6%发生在5年后。激素受体阳性和阴性患者从乳腺癌诊断到妊娠的平均时间分别为6.3年和4.0年。
妊娠结局
在整个研究人群中，10年妊娠率为19% (图1A)。激素受体阳性和阴性患者的10年妊娠率分别为16% 和21% (图1B)。
图1.(A)整个研究人群的妊娠率; (B)根据激素受体状况分类的妊娠率
195名妊娠乳腺癌患者中，人工流产16例，自然流产20例。在150例分娩患者中，有170例婴儿出生。生产并发症和先天性异常分别为13例和2例，胎儿出生率较高(表2)。
生存分析：
全部乳腺癌病人的中位随访时间为8.3年，妊娠组和非妊娠组间无显著差异。利用扩展Cox模型（以妊娠为时变协变量）分别分析195个妊娠组患者和1057个非妊娠组患者的风险。在观察到的487个DFS事件中，妊娠组和非妊娠组之间DFS无显著差异。将诊断年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、内分泌治疗类型、乳房手术和BRCA突变因素纳入多变量分析后，结果与单因素分析类似。
亚组分析显示，妊娠与BRCA突变类型或妊娠与激素受体状态之间存在显著的交互作用(表3)。在164个OS事件中，单变量和多变量分析均显示妊娠组和非妊娠组的OS无显著差异。病例-对照分析中，排除妊娠组中妊娠前发生DFS事件的19例患者后，共纳入704例患者(176例妊娠组患者与528例非妊娠组患者)。结果显示妊娠组中DFS明显得到改善(P=0.045;图2A)。亚组分析(表3)显示，妊娠和BRCA突变类型之间存在显著的交互作用(P=0.01;图2B)，与激素受体状态无关(P=0.28;图2C)。流产患者(n=32)与活产患者(n=137)的DFS差异无统计学意义，妊娠组和非妊娠组之间的OS上也无显著差异(图2D)。
图2.病例对照分析妊娠对BRCA突变乳腺癌患者预后的影响
洞见肿瘤专栏述评：
本研究通过扩大数据研究范围和数据量，进一步明确携带BRCA生殖系突变的乳腺癌患者妊娠的安全性。具体来讲，通过比较有BRCA生殖系突变的乳腺癌患者中妊娠组和非妊娠组患者的OS和DFS，结果表明妊娠没有明显恶化新生儿母亲预后，并且与良好的胎儿结局相关。这些发现能够方便医疗保健提供者解答携带BRCA突变年轻乳腺癌患者对未来受孕可行性和安全性的咨询。
值得指出的是对于刚诊断的年轻乳腺癌患者，也还有另外的选择，比如手术前先冻存卵子或卵母细胞，术后评估生育条件；或通过使用人工辅助生殖技术来保留生育能力，比如尝试在化疗前冻存卵子、胚胎或卵巢组织。从目前已有的研究看，尚无证据可以证明人工辅助生殖技术会对受体阳性的乳腺癌产生不利影响，但应在专业医生的指导下进行，以保证安全。
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参考文献：
