乳腺癌已经取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤类型。仅在2020年，全球新诊断的乳腺癌患者就达到230万人，占所有癌症病例的11.7%。年龄是乳腺癌长期生存的关键因素，与其他年龄段的患者相比，年轻患者的预后往往较差1。目前国际上对年轻乳腺癌的年龄定义尚未统一，有的研究界定在35岁，而更多的研究界定在40岁。考虑到40岁以下乳腺癌患者面临较差的乳腺癌特异性生存率、生育力保护和妊娠等特殊问题，国际年轻乳腺癌共识专家组（Breast Cancer in Young Women，BCY）将40岁以下患者定义为年轻乳腺癌。中国乳腺癌患者的平均发病年龄为45~49岁，62%的中国年轻乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）专家认为应将40岁以下定义为年轻乳腺癌，而32%和6%的YBCC专家则分别认为应定为35岁和45岁以下，因此YBCC专家组将40岁作为年轻乳腺癌的界限取得共识2。 年轻乳腺癌患者不仅在治疗和预后方面具有鲜明特点，在康复后的生活质量等方面也有独特的需求。由于发病时年龄尚轻，治愈后有更多参与职场的机会和需求，承担的社会和家庭角色功能更多更复杂，对生活质量的要求也更高。在抗肿瘤治疗的同时，年轻乳腺癌患者有着生育力保护、保留乳房外形等个性化需求，需在临床实践中加以关注。目前关于中国年轻乳腺癌的保乳率数据有限，复旦大学肿瘤医院数据显示，<40岁的乳腺癌患者保乳率为31.5%，高于总体乳腺癌患者的保乳率（20.5%）。中山大学孙逸仙纪念医院的数据则显示，2011-2021年期间≤40岁的乳腺癌患者保乳率是55.7%，而>40岁患者保乳率是45.7%，显示年轻乳腺癌患者的保乳率明显更高，且其随访数据显示，保乳患者与切乳患者具有相似的远期预后，证实了保乳手术在中国女性乳腺癌患者中的安全性和有效性。
一、治疗总原则
年轻女性乳腺癌的诊断与治疗必须基于乳腺癌的生物学特征,年龄因素不应成为患者接受更激进治疗策略的理由。BCY5和国内指南均指出确诊年龄≤45岁的乳腺癌患者需要进行遗传咨询与风险评估。致病基因的识别将在很大程度上影响年轻乳腺癌患者个体治疗策略的制定。由于年轻乳腺癌患者处于绝经前阶段，因此需在乳腺癌整体治疗的每个阶段均充分考虑卵巢功能调节。2,3,4
二、乳腺癌易感基因突变与年轻乳腺癌
在年轻乳腺癌患者中，乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2 胚系突变的比例更高。目前对于新确诊乳腺癌在开始治疗前进行BRCA基因检测的积极意义已经得到了大部分专家和患者的认可。对于年轻乳腺癌患者，尤其是三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、或双侧乳腺癌、或是有很强家族史的乳腺癌和卵巢癌患者，临床建议确诊后明确BRCA1和BRCA2基因突变状态，因其可能直接影响后续的治疗决策。通常，BRCA相关乳腺癌局部复发风险可能更高，局部治疗的态度常是选择更彻底的乳房根治性切除手术，包括对侧乳房预防性切除；但是在年轻乳腺癌患者中，尤其是在我国，有许多<40岁的年轻女性患者，常持有强烈的保乳意愿，乳房全切导致身体的残缺可能会带来一系列社会和心理问题。考虑到这一问题，部分专家认为，BRCA突变乳腺癌能否采取保乳术主要取决于患者局部复发风险、对生存的影响和对侧乳腺癌发病的风险。多项研究证据显示，BRCA突变年轻乳腺癌患者接受保乳术后的生存时间并不亚于全切术，但可能有一定的局部复发或对侧乳腺癌新发风险。因此，年轻乳腺癌携带 BRCA1/2突变并不一定是保乳术的绝对禁忌证。尤其中国患者的BRCA突变和欧美常见的热点突变并不一样，具体突变带来的致病风险差异可能较大，不少突变患者并没有相关家族史，因此临床上医生需要与患者进行充分的沟通，并且充分考虑患者的发病年龄和家族史后进行术式的选择，若家族中一级或二级亲属中有两位或两位以上患乳腺癌，且其中之一发病年龄≤45岁，则患者存在乳腺癌的家族史且患者同侧乳腺癌复发风险和对侧乳腺癌风险更高，是否保乳则需要更加慎重的考虑，并且当患者选择保乳手术时，有必要让患者充分认识到再次手术的可能性。
对于携带BRCA基因突变的乳腺癌患者，另一个关键的问题为是否需要预防性切除卵巢？最佳时机是什么？这个问题的答案因不同BRCA1/2突变形式而异。在欧美国家携带BRCA1或BRCA2突变的患者患卵巢癌的概率分别为39%~63%和17%~27%，在中国则仅为17%和5%~6%。虽然不同BRCA突变形式其发生卵巢癌的风险不同，但总体而言中国乳腺癌患者发生卵巢癌的风险明显低于欧美水平。过早切除卵巢对于中国年轻患者的生存质量影响很大，因此对于我国携带BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者，欧美的指南并不一定合适，在考虑卵巢切除的时机时，我们的选择或可更加保守。另一关键是明确患者是否存在卵巢癌家族史，因为临床证据显示无卵巢癌家族史的患者其患卵巢癌的风险更低。因此临床上需要根据以BRCA突变形式和是否有家族史为依据，寻求卵巢切除的最佳时机。
三、年轻乳腺癌的化疗
在传统的认知中，年轻乳腺癌本身即高危因素，临床医生在进行治疗决策时可能会倾向于给予更多更强的辅助化疗的情况。虽然年轻乳腺癌患者相对复发转移风险较高，但在《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）》中，YBCC专家组分别有44%和46%的专家选择或不选择针对年轻患者常规推荐比普通患者更强化疗方案。年轻患者应与年长患者一样，基于其疾病分期和分子分型等因素合理选择化疗方案，仅考虑年龄因素进行更强的化疗决策可能存在过度治疗的风险。
目前临床常用的化疗方案是含紫杉或蒽环的方案，早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）荟萃分析对比了不同化疗方案的长期生存结果，结果显示接受含紫杉或蒽环方案治疗的早期乳腺癌，死亡风险未受年龄影响，对于HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗获益和患者早期复发风险亦与年龄无关。
随着多基因检测技术研究的不断深入，一些多基因检测工具如21基因检测（Oncotype DX®）、70 基因检测（MammaPrint®）、50基因检测（Prosigna®）、Endopredict®和乳腺癌指数（BCI）已在欧美作为HR+/HER-早期乳腺癌患者预后的评估工具甚至辅助化疗治疗决策的重要依据。但值得注意的是，TAILORx和MINDACT研究结果均显示，Oncotype和MammaPrint检测在50岁以下患者的预测价值不如50岁以上的患者。而在迄今为止开展的多基因检测临床研究中，入组人群主要为欧美患者，40岁以下患者比例很低。因此对于HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，根据正规的基因检测结果（2基因或Mammaprint等）选择是否化疗的适用年龄范围，52%、39%或35%的YBCC专家分别选择50岁以上、45~50岁或不确定，仅25%或22%的专家选择35~40岁或35岁以下，因此依据多基因检测结果指导 YBCC患者是否选择辅助化疗仍需慎重。
对于中高风险的HER2阳性乳腺癌和TNBC，化疗是其治疗的主要部分。虽然蒽环类药物自20世纪 80年代后即是乳腺癌化疗的基石，但由于其有一定的心脏毒性，近年来欧美出现了乳腺癌化疗“去蒽环”的趋势，不过绝大多数研究显示无论HER2表达情况如何，去蒽环方案与含蒽环方案疗效最多相当，且年轻乳腺癌患者心脏基础情况良好，蒽环的心脏毒性相当低，是否“去蒽环”会影响年轻乳腺癌患者的疗效？含铂类方案是否已可全面替代蒽环？这些问题还存在不少争议。
四、年轻乳腺癌的内分泌治疗
“年轻”这个词在激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌的诊治中往往受到更多的关注，因为“年轻”往往代表着强大的卵巢功能。临床中有70%~80%乳腺癌为HR阳性，欧美早期诊断的绝经前女性60%为HR阳性患者，更强的卵巢功能会产生更高的雌激素水平而使雌激素受体阳性乳腺癌细胞更容易复发，这是为什么“年轻”常在HR阳性HER2阴性乳腺癌中被视为潜在高危因素之一，临床上也越来越强调对于年轻乳腺癌应用抑制卵巢功能来降低复发风险。
HR阳性年轻乳腺癌患者辅助内分泌治疗有多种选择：Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬、卵巢功能抑制治疗（ovarian function suppression，OFS）联合Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬、OFS联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）和CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗。选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬是低复发风险乳腺癌患者的标准治疗方案，同样适用于低复发风险的年轻患者。尽管他莫昔芬可能反馈刺激雌二醇升高，尚无证据表明他莫昔芬引起的雌二醇升高是否影响患者预后或子宫内膜厚度，也没有证据提示针对他莫昔芬引起的雌二醇升高是否应给予何种处理。因此，89%的YBCC专家不建议服用他莫昔芬单药治疗的患者监测雌二醇水平。
Suppression of Ovarian Function Trial（SOFT）和Tamoxifen and Exemestane Trial（TEXT）临床研究用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin?releasing hormone agonist，GnRHa）作为药物类OFS治疗手段联合他莫昔芬（三苯氧胺）或依西美坦（阿诺新）进行5年治疗，结果提示OFS显著提高了疗效。目前他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合OFS已经成为中高危年轻乳腺癌标准的治疗手段。但是对于年轻患者，还有许多问题没有标准答案，如OFS期间是否需要检测雌二醇？OFS是否可与AI类药物同时开始使用？是否需要确认雌二醇抑制再采用AI？这些问题在临床上经常引起困惑和争议。
五、年轻乳腺癌患者的生育问题
对于中国每年新增的数万个年轻乳腺癌患者来说，她们所需要面对的不仅仅是长期治疗和复发风险的问题，还有晚婚晚育以及多胎开放的中国社会环境和政策因素。据不完全统计，我国年轻乳腺癌患者中的25%~30%有生育力保存的需求，需要考虑肿瘤治疗对卵巢功能造成的损伤后对生育力和生活质量的影响。目前认为用于进行OFS的GnRHa类药物同样也是生育力保存的重要药物。临床上 ，部分医生给予患者在化疗期间应用GnRHa类药物可以减少化疗对卵巢的毒性影响。但目前还没有一个共识关于GnRHa需要提前多久才能起到保护卵巢的作用，且有较多专家认为GnRHa类药物能够保护卵巢功能，但不足以保存生育能力，如生育愿望较强烈，还需要联合辅助生殖技术。辅助生殖目前已经是一个很成熟普遍的技术，生殖科专家提出对于年轻乳腺癌患者，目前可以通过卵子冷冻、胚胎的冷冻、卵巢组织的冷冻来保护女性的卵巢功能和生育的功能。其中乳腺科医生最关注的问题是辅助生殖过程中所应用的激素类药物是否会增加激素受体阳性患者的复发风险？大多数生殖科专家认为，低剂量的激素短时间内的刺激联合来曲唑（AI类的药物）是不会增加这类患者复发转移的风险的，而且目前辅助生殖技术周期至多2周，刺激乳腺癌的风险很低，但乳腺科的医生往往还是持更加谨慎的态度。
最佳的妊娠时机目前仍不能准确预测，需要综合考虑年轻乳腺癌患者的身体状况、肿瘤的病理特点和复发风险。建议年轻乳腺癌患者尽可能在复发高峰年限过后再考虑妊娠。虽然乳腺癌辅助内分泌治疗会导致年轻患者进一步推迟妊娠时间，甚至错过最佳生育时机，但不建议患者为生育而中断规范的内分泌治疗。
六、年轻乳腺癌患者的妇科问题
关于乳腺癌的妇科问题，很多患者会担心他莫昔芬增加子宫内膜癌的风险，但无论是乳腺科专家还是妇科专家都提出有大量研究显示他莫昔芬对于绝经前患者几乎没有增加患子宫内膜癌的风险，即使是较长的治疗时间（他莫昔芬治疗子宫内膜癌的发生率为3.1%，而安慰剂治疗的女性为1.6%）。但是服用他莫昔芬药物的年轻乳腺癌患者是否需要定期检测子宫内膜厚度？子宫内膜厚度超过多少需要处理？何时需要诊断性刮宫？这些仍然是临床上未解决的问题，需要乳腺科医生和妇产科医生多学科联合讨论，以针对患者个体化地给与治疗。
关于年轻乳腺癌患者的避孕选择，大部分的乳腺科医生不建议年轻乳腺癌患者长期服用口服避孕药，对于妇科医生常用的放置孕激素类节育环如左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）以减少子宫内膜增厚的概率，许多乳腺科医生对此也持谨慎态度。为了尽量减少乳腺癌复发，无论HR状态如何，建议年轻乳腺癌患者首选屏障避孕法或不含激素的宫内节育器，尽量避免长期使用激素类避孕方法。此外，紧急避孕药对于任何女性而言都不适合作为常规避孕方式，乳腺癌患者同样应做好其他高效避孕措施。
七、结语
目前我国乳腺癌领域治疗水平发展迅速，早筛查、早诊治以及更好的治疗手段使包括年轻乳腺癌在内的所有乳腺癌患者的生存率得到了极大的提高。总体来看，中国乳腺癌的治疗手段愈发成熟，早期乳腺癌患者的五年生存率可达90%以上，甚至可以将早期乳腺癌当作慢性病来对待。对于年轻的乳腺癌患者来说，已经从最基本的维持生命到现在有了更高的需求（生育需求、心理需求等），这同样也是医学进步的体现。当然，年轻乳腺癌面临的临床问题还远不止这些，但是目前无论是国内还是国际上均缺少这类患者群体相关的高级别临床证据。充分认识及注意到年轻女性乳腺癌患者的特殊性，更加广泛的注意年轻乳腺癌患者的生殖健康及性健康，为这部分患者人群带来更多生存获益及生活质量的提高是未来科学研究的重要方向。
参考文献
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