小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高、预后最差的一种病理类型，其增殖率高，易发生转移。尽管近几年受益于免疫治疗，SCLC预后有所改善，但仍不能满足临床需求。一方面原因在于对SCLC的认识不足，近期美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸腔肿瘤科首席医师Charles M. Rudin教授在Nature子刊发表1篇SCLC综述，从临床和生物学角度对SCLC进行阐述，并重点介绍小鼠模型和人类肿瘤的分析是如何革新SCLC的治疗方向。现将本文翻译整理，供大家学习。w1o帝国网站管理系统
【引言】
SCLC是一种主要发生在吸烟患者中的高级别神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌患者的15%。典型的临床表现有咳嗽、呼吸困难、咯血等呼吸系统症状，影像学表现为中心型的肺部肿块伴发大的胸部淋巴结侵犯，约2/3的患者在诊断时即发生远处转移。常见的转移部位有对侧肺、脑、肝肾上腺和骨。SCLC患者中的循环肿瘤细胞浓度居所有实体瘤之首，这一点也是其高转移特性的反映（图1）。w1o帝国网站管理系统
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受益于转录因子表达谱数据，加深了临床医生对SCLC生物学亚型的认识，然而，当前的治疗手段与分子亚型无关。极少数早期SCLC患者可以接受手术治疗联合含铂辅助化疗，但更多的早期或局部晚期SCLC患者接受同步放化疗。转移性疾病患者可接受联合（或不联合）免疫的全身治疗。多数SCLC初始细胞毒治疗有效，多达25%的早期患者包括一些转移性疾病患者经同步放化疗后能够获得疾病的长期控制，有效率高达60%。
然而，大多数患者的有效应答时间短暂，早期患者的中位生存时间少于2年，转移性疾病患者更是低于1年。
免疫检查点抑制剂治疗的出现，给SCLC患者带来了新的希望，使得一小部分人群获得了生存获益。但是，如何筛选获益人群以及延长获益人群有效抗肿瘤免疫反应的持续获益时间是亟待解决的难题，也是目前研究的重点。
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【流行病学】
肺癌是世界范围内导致肿瘤死亡的主要原因，据统计，2018年有2100万新发肺癌患者，约1800万死亡病例。其中，全球每年约25万新发SCLC肺癌，造成至少20万的死亡病例。SCLC更易发生在男性，但是过去50年间，女性患病的比例逐渐攀升，一定程度上反应着烟草的消费趋势。随着吸烟人群的下降，过去30年间美国的SCLC比例下降明显。但是，老年SCLC患者（>70岁）比例由1975年的23%上升至2010年44%。此外，值得注意的是，尽管非裔美国人吸烟比例更高，但SCLC发生率较白色人种更低。
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【风险因素】
在所有肿瘤中，SCLC与吸烟的关系最为密切，仅2%的SCLC发生在不吸烟者中（不吸烟定义为一生吸烟少于100支）。一些研究显示不吸烟SCLC患者可能与空气污染和氡暴露有关，但证据级别不足。此外遗传因素在SCLC发生过程中有一定的作用。原因在于遗传变异促进尼古丁成瘾的发生，间接增加SCLC风险。除了一些发生在不吸烟人群中的原发SCLC外，尚存在一些EGFR/ALK突变肺腺癌组织病理学转化为SCLC的患者。慢性阻塞性肺疾病是吸烟人群的常见合并疾病，也是SCLC的独立风险因素。
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【病理生理学机制】
SCLC突变谱系分析揭示明确的吸烟致突变谱，直接证实烟草致癌物与SCLC发生的关系。大多数SCLC患者中存在抑癌基因P53/ target=_blank class=infotextkey>P53与RB1的表达失活。这种抑癌基因的双重失活与其他实体瘤原癌基因驱动突变不同，尤其是在NSCLC中，活化致癌突变是肿瘤发生的关键因素。此外，肺基质与免疫微环境的改变也被认为与促进SCLC的发生有关。但值得注意的是，肿瘤内因与外因如何影响SCLC发生的细胞类型，以及肿瘤如何发展、转移、对治疗的反应仍未完全明确。
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【关键的遗传病变】
抑癌基因P53和RB1缺失是SCLC最常发生的突变。一些早期研究发现在一些SCLC中MYC家族基因的扩增。此外，FGFR1和GNAS的扩增也是潜在的突变类型。约8%的SCLC存在组氨酸甲基转移酶(KMT2D)的沉默突变。表1列举了SCLC的常见突变基因。w1o帝国网站管理系统
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表1 SCLC的常见变异基因w1o帝国网站管理系统
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【分子通路】
P53和RB1是调节细胞周期进程的关键分子。RB1是阻断细胞周期进入S期的主要抑制剂，而P53在多个细胞周期检查点担任重要角色，诱导细胞周期捕获或在细胞应激状态下诱导细胞凋亡。RB家族成员p107或p130的丢失、MYC家族的扩增、PTEN通路变异以及BCL-2高表达与促进SCLC的细胞生长、增殖和生存过程有关。
细胞周期进程失调导致的DNA损伤使得SCLC对抑制DNA损失通路的治疗策略更加敏感。PI3K-Akt-MTOR通路与SCLC细胞增殖和凋亡抵抗相关。
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【细胞通路】
尽管SCLC转移性高，但是遗传和转录异常是如何影响细胞黏附、迁移的过程仍未完全清楚。可能的原因是在，SCLC细胞的转移能力与肺发育过程中神经内分泌细胞的显著转移表型有关。胞外基质中层连蛋白与纤维蛋白相互作用以及黏附分子与细胞生存和治疗抵抗有关。另外，CXCR4也被发现与SCLC细胞的生存和迁移能力有关。上皮间充质转化（EMT）与SCLC治疗耐药有关，但在细胞迁移驱动方面仍需研究。黏附、迁移、生存和增殖间的相互作用可能与SCLC细胞的高转移潜力有关。此外,SCLC细胞可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式与细胞微环境产生联系。一些研究表明SCLC细胞产生的神经肽能以自分泌和旁分泌环路的方式促进肿瘤生存和增殖。
部分SCLC患者的副肿瘤综合征表现提示SCLC细胞与其他细胞存在长期的联系，但其系统影响是否作用细胞生长仍不清楚。
SCLC细胞的高增殖率提示SCLC细胞可能选择性的依赖细胞复制必需的生物合成通路。因此，针对SCLC的治疗药物（包括铂类、拓扑异构酶抑制剂、射线等）主要是通过直接或间接作用DNA的合成、复制和修复过程起作用的。此外，SCLC细胞的代谢正在研究当中。
