傅方求1, 2，张扬1, 2，陈海泉1, 2 1. 复旦大学附属肿瘤医院 胸外科（上海 200032） 2. 复旦大学上海医学院 肿瘤学系（上海 200032） 通信作者：陈海泉，Email：hqchen1@yahoo.com 关键词：肺腺癌；手术时机；治愈；磨玻璃结节；述评 引用本文：傅方求，张扬，陈海泉. 如何认识和理解肺腺癌外科治愈窗口期. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(12). doi: 10.7507/1007-4848.202310004 Fu FQ, Zhang Y, Chen HQ. The surgical curative time window for lung adenocarcinoma: A comprehensive understanding. Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, 2023, 30(12). doi: 10.7507/1007-4848.202310004
摘 要
近期，Cell Research发表了关于“肺腺癌外科治愈窗口期”的社论，患者在此窗口期内接受手术切除后5年或10年无复发生存率达100.0%。病理学上的原位腺癌和微浸润腺癌及影像学上的纯磨玻璃结节可视为肺腺癌外科治愈窗口期。不是所有肺癌患者均可捕捉到治愈窗口期，正确理解和把握治愈窗口期，不仅可提高治愈率，也能避免过度诊断和过度治疗。本文就如何正确认识和把握肺腺癌外科治愈窗口期，提出早期肺腺癌的临床处理流程，阐明肺腺癌外科治愈窗口期的具体使用方法，为肺腺癌手术时机的选择提供重要理论依据。
正 文
肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤[1]。目前，虽然靶向治疗、免疫治疗等方式大幅提高了肺癌患者的生存率，但是外科手术仍然是早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。主要治疗方式[2]。部分早期肺癌患者即使在接受肺癌根治术后仍会出现复发，因此早期肺癌患者术后仍有复发风险。如何准确寻找出术后不会复发的肺癌患者群体，这是临床上亟待解决的重要问题。2020年，一项基于全国6家医院8 392 名职工体检数据的低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography， LDCT）肺癌筛查研究[3]发现，肺癌的发病率高达2.1%，女性的肺癌发病率显著高于男性，非吸烟者的发病率高于吸烟者，年轻人群的发病率也较高。筛查发现95.5%的肺癌在影像学上表现为磨玻璃结节（ground-glass opacity，GGO），95.0%的肺癌为0期或ⅠA期[3]。随着筛查的普及，越来越多的 “极早期”肺癌被发现。近来，Cell Research杂志提出了“肺腺癌外科治愈窗口期”的理念[4]，本文将进一步阐明此理念的临床应用，帮助读者进一步正确认识和理解肺腺癌外科治愈窗口期。
1 肺腺癌外科治愈窗口期的定义
恶性肿瘤遵循逐渐进展的生物学规律。肺腺癌外科治愈窗口期应定义为肺腺癌患者能被彻底治愈的阶段，在肺腺癌的发展过程中应处于极早期。在临床上，肺腺癌外科治愈窗口期应为手术后5年或10年无复发生存率达100.0% 的临床或病理阶段[4]。根据既往研究[5-6]，治愈窗口期包括直径<3 cm的病理学上的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）以及影像学上的纯GGO。肺癌病理诊断应遵循2011 年国际肺癌研究协会所提出的肺腺癌病理分类[7]。其中，AIS被定义为只含有贴壁成分而无浸润性成分且直径≤3 cm的肺部病灶，MIA被定义为以贴壁成分为主、浸润成分≤5 mm且直径≤3 cm的肺部病灶。影像学上的诊断应基于薄层CT（thin-section computed tomography， TSCT）结果，层厚较宽的CT 可能会对GGO成分进行误判。纯GGO被定义为在TSCT上只有GGO成分而无实性成分的肺部病灶[8]。
上述影像及病理角度的定义已有较多文献支持，且在临床上易于使用。目前，部分新兴的方法对肺癌患者预后的判断也有重要价值。液体活检是一种无创的检测方法，可以通过检测血液中的肿瘤外泌体、循环肿瘤DNA、特定位点的DNA甲基化水平、循环肿瘤细胞等方法[9-11]来判断肺癌患者的预后。然而，目前基于液体活检的研究集中于中晚期肺癌，早期肺癌血液的液体活检阳性率较低，因此还需要未来的研究来发现更多早期肺癌的液体活检指标。另外，基于CT图像的影像组学和人工智能也是具有发展前景的预后判断方法[12-13]，不过目前还无研究预测术后生存的准确率能够达100%。
2 基于外科治愈窗口期的肺癌患者临床管理策略
过度诊断是指筛查发现了早期肺癌，而这部分肺癌如果不进行筛查的话也不会影响患者寿命[14]。对过度诊断的病例采取任何治疗方式，均为过度治疗。另外，“过大”的手术范围也可以被认为是过度治疗，例如对于亚肺叶切除可以治愈的肺结节行肺叶切除术，对不需行纵隔淋巴结清扫的患者行系统性纵隔淋巴结清扫。因此，如何在不导致过度诊断和过度治疗的前提下治疗处于治愈窗口期的肺癌是重要的临床问题。基于治愈窗口期的理念，笔者提出了以100.0%无复发生存率为目标的肺癌患者临床管理策略（图1）。
图 1 基于外科治愈窗口期理念的肺癌患者临床管理策略
（1）明确诊断。对于首次发现的GGO，需再次随访来判断其是否持续存在和是否进展。CT的随访频次需要根据结节大小及影像学表现来决定。超过90%持续存在的GGO病理上为恶性[8,15-16]，因此持续存在GGO的恶性可能性较大。然而，部分持续存在的GGO具有惰性的生物学行为，可以在较长时间内保持稳定。所以，只有那些缓慢进展或出现实性成分的结节才需要进一步评估。因此，在发现肺结节后，首先需通过定期的随访来确定其持续存在和缓慢进展。
（2）比较结节的自然病程和患者的预期寿命。为了降低过度诊断的可能性，在手术前必须比较结节的自然病程与患者的预期寿命。GGO的自然病程可以根据患者的基线特征、结节直径和影像学表现来综合判断，吸烟史、>60岁、既往肺癌病史、较大的结节直径、出现实性成分均预示着GGO进展的可能性较大[17]。预期寿命则可根据患者的合并症、地区医疗水平、人群的预期寿命进行大概估算。如果患者的预期寿命远远超肺癌的自然病程，那么应该积极在治愈窗口期内行外科手术。相反，如果患者因为年龄较大或严重的合并症而导致预计生存期较短，那么不推荐外科手术。
（3）选择合适的手术时机。如果手术医师评估结节仍处于治愈窗口期内，那么手术仅需遵循择期手术的原则即可。在不影响人生轨迹和职业生涯的前提下，患者可自由选择在治愈窗口期内的任意适宜时机行手术治疗。如果患者选择暂不行手术治疗，那么他需要接受TSCT的定期复查，以免结节超出肺腺癌的治愈窗口期。对于怀疑为恶性的混合GGO和实性结节以及浸润性腺癌，则需遵循限期手术的原则，尽快行手术治疗。
3 展望
随着肺癌筛查的普及，越来越多极早期的肺癌患者在临床上被发现，治疗肺癌的目标也逐渐从 “提高生存率”向“治愈”转变。本文提出的基于“外科治愈窗口期”理念的肺癌患者临床管理策略，可以让部分肺腺癌患者在避免过度诊断和过度治疗的基础上实现绝对治愈，从而使他们在术后免于复发的担忧。针对肺腺癌外科治愈窗口期，未来的研究将进行更广领域、更深层次的探讨，将鉴别出更多的具有100.0%无复发生存率的患者亚组，最终使更多的肺癌患者获益。
利益冲突：无。
作者贡献：傅方求负责文献搜集、数据分析；张扬、陈海泉负责文章选题设计、主导研究实施；全体作者参与文章撰写及审阅。
参考文献略。
