2013年，在<欧洲呼吸杂志>上披露了一批数据，来自验证CT筛查效果的NELSON研究。
在这个研究中，作者筛选年龄在 50-75 岁、且长期重度吸烟的人群。
最终，作者在7582名患者的筛查结果中，有12.8%的比例发现了可疑肺结节，其中绝大多数是毛玻璃结节。
可见肺结节患病率之高。
现在，随着生活水平的提高，人民防癌意识的普及，中国在很多城市也已经开始普及针对肺结节的CT筛查。
海量的肺结节，就这样被发现了。
照旧，绝大多数是毛玻璃结节。
毛玻璃结节的常用处理方法
针对毛玻璃结节，很少说一上来就做手术的。
绝大多数会随访一段时间看看。
为什么？
因为绝大多数的毛玻璃结节都不是恶性，所以需要密切随访来评估病灶变化。
利用随访过程中的结节变化，来判定这个结节到底是不是恶性，需不需要治疗。
这个好理解。
一般而言，炎性结节往往会在短时间内明显变化。
在同样的位置，还能持续3个月以上的炎性病灶，很罕见。
上图就是郑医生接诊的一个结友。
第一次CT发现双肺多发结节，初看下，感觉一方面形态学不太典型，另一方面结节数量太多，不除外炎症可能。
于是，我给了她两周消炎，然后一个月复查CT。
好家伙，这些毛玻璃结节全部都消散了。
果然是炎症。
那如果3个月内结节没变化怎么办？
但是，并不是所有人都能这么幸运，因为有很多结节不是炎症，没办法通过短程消炎、密切随访实现有效的鉴别诊断。
简单来说，就是这个结节3个月后复查，跟之前没什么变化。
那基本就排除炎症可能了。
怎么处理？
按目前学界共识，继续随访就可以了。
在这个过程中，如果出现一些提示恶性的征象，比如结节增大或实性成分增多，再考虑外科干预治疗。
如果没变化，就保持一定频率的密切随访就可以。
那随访多久呢？
从目前的数据来看，毛玻璃结节的倍增时间介于769天~1005天之间。
因此，针对稳定状态的毛玻璃结节，随访3年是底线。
而在指南中，针对稳定状态的毛玻璃结节，推荐的最低随访年限是5年。
但是，以后如何呢？
还会进展吗？
我还需要继续提心吊胆下去吗？
稳定3年的毛玻璃结节，还会进展吗？
为了回答这个问题，我找到了2016年和2019年发表在<胸部肿瘤杂志（J Thorac Oncol）>上的两项研究。
这两项研究的数据，都来自国立首尔大学医学院，具备一定的延续性。
我依次解读一下。
首先，是2016年这篇。
作者提出的问题是，稳定3年的肺毛玻璃结节，有多大的比例会进展？
针对这个问题，他们筛选了2003年~2015年期间，在国立首尔大学医学院接受至少5年密切CT随访，而且在前3年都能保持稳定的肺毛玻璃结节。
根据这个标准，得到452枚毛玻璃结节，分布于218个病友中。
最终，在后续随访周期中，有15个毛玻璃结节发生进展，占总体比例3.3%，发生在14个病友中，占入组患者6.5%。
作者将这些发生进展的毛玻璃特征进行了分析，总结了与进展相关的独立风险因素，如下：
年龄≥65岁、既往罹患过肺癌、结节最大径超过8mm、具备实性成分、以及具备支气管充气征。
气泡征，也具备一定的影响，但未达到统计学意义。
这样的描述，稍显晦涩难懂。
什么方法最直观、最有效？
就是直接统计一下各个群体的进展风险如何，具体如下：
稳定5年的毛玻璃结节，还会进展吗？
第二个问题，稳定5年的肺毛玻璃结节，有多大的比例会进展？
我们看看2019年这项研究。
研究的设计也非常简单。
选取国立首尔大学医学院，2003到2017年的患者，入组条件为，接受至少10年密切CT随访，而且在前5年都能保持稳定的肺毛玻璃结节。
根据这个标准，得到208枚毛玻璃结节，分布于160个病友中。
最终，在后续随访周期中，有27个毛玻璃结节发生进展，占总体比例13.0%。
在后续分析中，作者采用多因素分析，再次确定了那些可能导致进展的高危因素：
包括既往罹患肺癌病史、出现气泡征以及实性成分。
写在最后
2022年1月15日下午5时20分左右，汤加海底火山从沉默中苏醒，发生喷发。
于是，卫星云图拍摄而得到这张图象。
乍一看，真像混合实性毛玻璃结节，中间是实性成分，外面那扬起的尘土，就是毛玻璃。
其实，在现实生活中，因为毛玻璃结节天生的惰性属性，我们也是按照火山来处理：
如果不是活动性，就先观察着。
现实生活中，有一大批在密切观察中长期稳定的肺毛玻璃患者，他们心里都会有一个疑问：
观察了这么久，稳定了这么久，毛玻璃是不是就安全了？
今天，我就站在这两项研究数据的基础上，跟大家分享一下自己的看法。
第一、稳定年限，不应该作为判定毛玻璃性质的唯一标准。
最大的证据来自，在本文分享的第一项研究中，那些稳定3年的肺毛玻璃结节，进展风险3.3%（15/453）；
而在本文分享的第二项研究中，那些稳定5年的肺毛玻璃结节，进展风险则达到13.0%（27/208）。
这可能跟不同团队在入组毛玻璃方面的判断标准有所不一有关系，但至少能说明一个问题：
就是，我们不能简单地依据稳定的时间长短来给结节定性。
第二、含实性成分的毛玻璃结节，最容易在长期稳定后发生进展。
在上述两项研究中，作者都无一例外进行了多因素分析。
结果不太一样，但有一点是很有参考价值的，就是不论纳入多少因素，实性成分都能胜出，而且都是最有意义。
其中，稳定3年毛玻璃结节中，一旦合并实性成分，进展风险提高16.58倍；
稳定5年毛玻璃结节中，一旦合并实性成分，进展风险提高19.14倍。
所以，只要不是纯毛，就不能判定稳定状态而掉以轻心。
第三、体积越小的肺结节，进展风险越小。
在第一项研究中，针对这个问题开展了专门分析，发现：
不足5mm的，100%不会进展；5-7.9mm的，进展风险也不足5%，属于小概率事件。
而一旦超过8mm，进展风险会显著增高，不能再因长期稳定而判定为死火山而高枕无忧，必要的随访依然是必要的。
现实中观察也是如此，结节越大，风险越高。
第四、不论毛刺、支气管充气征、还是气泡征，都是不太好的征象，都要引起注意。
在第一项研究中，支气管充气征是诱发进展的独立风险因素；
在第二项研究中，气泡征是诱发进展的独立风险因素。
看这说法，似乎它们的提示意义都不太稳定，而毛刺征则根本无需小心，因为两项研究都没有发现毛刺征提示进展风险的现象。
但，实在不能这么粗暴解读。
这里面最主要的原因，在长期稳定的毛玻璃结节中，出现这些征象的比例太少了。
以第一项研究为例：
合并支气管充气征20%发生进展，但整个研究有支气管充气征的人群只有25例，只占总体人群比例5.5%；
合并气泡征33.3%发生进展，但整个研究有支气管充气征的人群只有3例，只占总体人群比例0.7%；
合并毛刺征66.7%发生进展，但整个研究有毛刺征的人群只有3例，只占总体人群比例0.7%。
这些征象都是临床上很常见的征象，可为什么在这个研究中所占的比例这么少？
因为，大多数都在3年/5年的随访期中，因为发生进展而被踢除在本研究之外了。
常见而易被忽视的科学谬论，一个被科学方法、严谨逻辑包装起来的假象。
就是临床上常见的幸存者偏差。
在二战期间，美军检查返航战斗机发现，机翼中弹数量较多，而机尾中弹量较少，因此有人提出，机翼是受攻击最多的部位，应该重点加固。
但事实却是，机尾受到攻击的飞机绝大多数坠毁了，无法返航，因此无法统计。
而幸存的受到攻击的飞机，绝大多数都躲过了致命的机尾攻击。
这就是著名的幸存者偏差。
第五、既往罹患过肺癌的患者，如果肺上还有毛玻璃，那稳定再久也有进展风险。
上述两项研究，发现的共有风险因素，除了实性成分，就是肺癌史。
在前面一项研究中，肺癌史群体毛玻璃结节进展风险高6.64倍；
在后面一项研究中，肺癌史群体毛玻璃结节进展风险高3.14倍。
这说明了一个问题：
当一个人已经得了第一个肺癌，那么他身上长出第二个、甚至第三个肺癌的风险，依然比其他群体高很多。
这其实也好理解，毕竟第一次的罹患肺癌，本质上就是一个基因筛选过程。
就是这次筛得的人群，本质上就是容易罹患肺癌的那个群体。
那么，在这个群体中，发生二次肺癌的风险，自然比其他人要高。
而，这种情况下，绝大多数的肺癌，都是从毛玻璃发家的。
所以，得了肺癌，千万要注意残余肺中的毛玻璃结节，就算长期稳定也不能掉以轻心。
参考文献：
1. Volumetric computed tomography screening for lung cancer: three rounds of the NELSON trial.
2. Long-Term Follow-up of Small Pulmonary Ground-Glass Nodules Stable for 3 Years: Implications of the Proper Follow-up Period and Risk Factors for Subsequent Growth. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1453-9.
