范子文，谢冬，姜格宁，陈昶 同济大学附属上海市肺科医院 胸外科（上海 200433） 通信作者：陈昶，Email：changchenc@hotmail.com 关键词：磨玻璃结节; 早期肺癌; 自然生长史; 影像组学 基金项目：专科疾病临床“五新”转化项目（16CR3116B） 引用本文：范子文, 谢冬, 姜格宁, 陈昶. 肺磨玻璃结节自然生长史研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(2): 175-179. doi: 10.7507/1007-4848.201804045 摘 要 随着计算机断层扫描和薄层 CT 的引入和普及，表现为肺局灶性磨玻璃样结节（GGN）的早期肺癌检出率不断升高。GGN 具有独特的自然生长特点：直径<1 cm 的纯磨玻璃结节（PGGN）长期保持稳定，不需要进行手术干预，以临床随访为主；而另一些直径较大且含有实性成分的混合磨玻璃结节 PSN 多为恶性肺癌，需要早期手术治疗。确立 GGN 结节生长的标准，研究 GGN 结节的长期自然生长史，明确预测结节生长相关的临床、影像、基因等风险因素，能够为 GGN 患者临床诊疗策略的制定提供参考依据，有重要的临床应用价值。 正 文 1996 年，Fleischner 协会最早明提出肺磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）的定义。随着临床和影像学研究的不断深入，目前将 GGN 结节定义为在薄层 CT（thin-section CT，TSCT）上云雾状密度增加，且不掩盖肺内部支气管和小血管结构的小结节。GGN 根据是否含有实性成分，可以分为部分实性结节（part-solid nodule，PSN）和纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，PGGN）两种[1-3]。表现为 GGN 的肺部结节组织学类型可能为良性疾病，如局部间质纤维化、炎症、出血等。长期持续存在的 GGN 多为肺腺癌及其癌前病变[4]。随着计算机断层扫描（computed tomography，CT）以及TSCT 的引入和普及，肺部磨玻璃结节的检出率逐渐增高，肺癌相关的死亡率显著降低。 GGN 具有独特的自然生长特点，其随访频率需有别于其他类型肺部结节。GGN 的生长特点反映了结节内部异质性，对于不同生长速度的 GGN，CT 随访的间隔时间与临床干预的策略也不相同[5]。 1 GGN 自然生长的评估标准 判断 GGN 的生长受限于人工测量误差。在肺实性结节中人工直径测量的平均误差为 1.73 mm[6]， ，在 GGN 中为 1.72 mm[7]，机器辅助半自动测量为2.1 mm[8]。因此，现阶段临床常用的判断 GGN 生长标准为：（1）结节直径或实性部分直径增加超过2 mm；（2）结节中出现新的实性成分[9]。但是，该评价标准具有一定的局限性：当 GGN 表现为 CT 值的均匀增加，但直径无明显变化时，按现行标准不能及时检测出结节生长并进行临床干预；结节质量能够更灵敏地反映 GGN 的生长[10]，在长期随访中部分 GGN 直径或者体积减小，质量却增加，也无法按照现行标准及时检出。 测量 GGN 的体积与质量需要手动或半自动勾画结节的边缘范围，同样存在测量误差。>5 mm 的GGN 的体积测量误差范围为 –17.3%～18.5%[11] 、–27.3%～29.5%[12]；质量测量的误差范围为 –17.7%～18.6%[11]、–19%～20.6%[12]。因此，临床对于 GGN 的生长判断需排除测量误差所导致的假阳性。有学者认为，可以将生长评估标准设置为体积或质量增加 30%，在此标准下，对结节患者实施保守 CT 随访策略安全可靠[13]。测量 GGN 质量变化纳入了结节直径、体积和密度（平均 CT 值），能够更加客观地评估结节生长。 2 GGN 的生长速率 体积倍增时间（volume double time，VDT）和质量倍增时间（mass double time，MDT）即肿瘤体积或者质量增大 1 倍所需要的时间，常用于随访过程中描述结节的生长速率。Song 等[12]将结节按照实性成分占比分为三组：PGGN 组；PSN 实性成分<5 mm 组；PSN 实性成分>5 mm 组。三组平均VDT 分别为 1 832.3 d、1 228.5 d、759 d；平均 MDT 分别为 1 556.1 d、1 199.9 d、627.7 d。证明实性成分>5 mm 的 PSN 生长速度快于其他两组。PGGN 相对于其他类型的结节通常具有更长的倍增时间。 3 预测 GGN 生长的因素 3.1 临床特征 在 GGN 的随访过程中，发现具有既往肺癌史和吸烟史的患者是结节生长的高危人群。Hiramatsu 等[9]的数据指出，个人肺癌史是 GGN 生长的独立预测因素。Lee 等[14]证实个人肺癌史是 PSN 的生长预测因素，但不是 PGGN 的独立危险因素。与之相反，Matsuguma 等[15] 认为，个人肺癌史也是 PGGN 生长的预测因素。 吸烟与多种癌症的预后不良高度相关。Kobayashi 等[16]分析了与 GGN 结节生长相关的影像学和临床特征，发现吸烟史是与 GGN 结节生长相关的危险因素。在该项研究中，吸烟人群占总研究人群的 33.3%，其余几项研究占比分别为 32.8%[9]、27.7%[14]以及 27.4%[15]。 3.2 影像学特征 结节直径是 GGN 生长的危险因素。大多数关于 GGN 生长的研究中，初诊时 GGN 直径都是预测结节生长的指标之一。生长结节直径截断值通常设置在 10 mm[9, 14-15, 17-18]或者 8 mm[19]，初诊时直径与结节所体现的恶性程度高度相关[20-21]。文献[17]报道，GGN 生长的比率随着初诊直径的增大而逐渐增加，当结节直径>10 mm 时，GGN 生长比率达到了 42.9%；即使是结节直径<5 mm，仍然有 7.7% 的结节出现生长。同时，一项针对<5 mm 的 PGGN 的回顾性研究中指出，约 10% 的结节表现出生长且1% 的结节发展成为腺癌[22]。 GGN 类型（PGGN 或 PSN）以及 GGN 实性成分的大小是预测结节生长的危险因素。在 GGN 中，实性成分的大小与其恶性程度以及预后显著相关[23-25]。也有研究[9,14]报道 PSN 是结节生长的危险因素。长期随访证明，3 年内稳定 PSN 生长的概率是PGGN 的 16 倍。该研究还指出，支气管充气征也是预测 GGN 生长的危险因素[19]。 3.3 影像学定量分析 影像学特征有助于定量分析 GGN 结节的生长。CT 平均值可作为预测 GGN 生长的危险因素。在 GGN 中，结节 CT 平均值可以定量反映结节的恶性程度[26-28]。有研究[29]分析了平均 CT 值与GGN 生长之间的关系。在结节生长组中，一维平均 CT 值的范围为（–634.9±15.3）Hu，而稳定组为（712.0±14.1）Hu。同时另一项研究证明，将平均CT 值以 –670 Hu 分界进行亚组分析，CT 值预测结节生长的敏感性与特异性分别为 78.1% 和 80.0%。 三维定量特征同时反映了结节间与结节内的异质性[30-32]。大量关于 GGN 的研究也证明，三维定量特征可反映结节浸润程度[33-35]。结节 CT 三维定量特征也可以预测 GGN 生长。Bak 等[36]的数据表明：结节 CT 值的 97.5 百分位数、第 2.5 百分位数到 97.5 百分位数的斜率可预测 PGGN 的生长。 3.4 GGN 结节依据不同窗宽的新分类 Kakinuma 等[18]对 GGN 分类方式进行了创新，将结节纵隔窗的影像学特点引入分类，探索不同窗宽的影响特征对 GGN 生长的影响。该研究前瞻性评估了来自 8 个中心 795 例患者的 1 238 个磨玻璃结节，平均随访时间为 4.3 年。他们将结节分为PGGN，PSN 和混杂成分磨玻璃结节（heterogeneous ground-glass nodule，HGGN）。HGGN 是实性成分仅能从肺窗辨认，无法从纵隔窗辨认的磨玻璃结节。与 PGGN 相比，HGGN 有更高的概率出现新的实性成分，并且所需要的时间短于 PGGN。但该分类方法仍需更多研究的验证[37]。 3.5 总结 表 1 和表 2 总结了近年来关于 PGGN 和 PSN 生长的相关研究。根据多项研究结果，PGGN 的生长率为 10%～20%，PSN 结节的生长率为 35%～60%。与 PGGN 相比， PSN 结节患者样本数量较小，在研究中进行多因素分析时，部分研究结果不支持 PSN 为结节生长的独立预测因素。 表 1 PGGN 自然生长特点的研究 表 2 PSN 自然生长特点的研究 4 多发 GGN 结节自然生长史特点 临床上多发 GGN 结节较为常见，20%～30% 手术切除的 GGN 病变伴有肺内多发的更小 GGN 病变[20]。基因学研究认为多发 GGN 结节是相互独立的肺癌，而非肺内转移病灶[40]。当多发结节位于不同肺叶的时候，手术治疗难以切除所有的结节，随访观察成为主要的临床处理策略。研究多发GGN 结节的生长史可以为随访时间的制定提供依据。Sato 等[41]开展了 187 例 GGN 结节的自然生长史的回顾性研究，其中 78 例为多发 GGN 结节。数据显示多发结节在 36 个月时有 25 例发生了生长，与该中心单发 GGN 生长的概率无显著性差异。在观察到一个结节生长的多发 GGN 患者亚组中，有41% 的其他结节也发生了生长。作者认为既往肺癌病史和 GGN 结节>10 mm 是多发 GGN 结节生长的临床和影像因素。然而在本研究所纳入的多发GGN 结节中有 22 例（28%）有既往肺癌史，该因素有可能提高了对多发 GGN 结节生长的预期。 5 肺癌切除术后新发或多发 GGN 的自然生长特点 为了明确既往恶性疾病病史和手术切除史对GGN 生长的影响，Kim 等[42]观察了接受主灶切除术后的 92 例新发或多发 GGN 患者。在他们纳入的139 个结节中，23 个（16.5%）结节体积增加。此结果与既往无肺癌史研究的 GGN 生长率报道没有明显差别。在此研究中 GGN 结节存在实性成分是唯一预测结节生长的因素。该研究认为先前研究中得出的既往恶性肿瘤病史、吸烟和初始 GGN 直径> 10 mm 等因素可能与选择偏倚有关。对于 GGN 结节生长的预测应当侧重于 GGN 的影像学特点。 6 GGN 生长的基因学研究 GGN 的自然生长特点反映了肿瘤内部的异质性，从基因学方向研究 GGN 生长的相关因素，有可能成为未来预测 GGN 生长的可行途径。在得出吸烟和初始直径>10 mm 是 GGN 生长因素的基础上，Kobayashi 等[43]分析了所在中心接受手术切除的104 例 GGN 标本，并检测了结节标本表皮生长因子受体（EGFR）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）四种基因的突变情况。分析结果提示 GGN 结节 EGFR 突变阳性与结节生长相关。而 4 种基因突变均为阴性的结节保持稳定，病理结果显著倾向于不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。基因学检测可能提供预测 GGN 生长的预测信息，然而由于早期 GGN 直径较小，难以在诊疗中获得基因学检测结果，其临床应用尚有赖于影像数据预测基因突变和液体活检的研究突破。 7 影像组学在 GGN 结节评估上的应用前景 影像组学指从医学影像中提取、分析大量高级定量影像学特征，从而对疾病进行诊疗的技术。2012 年由荷兰学者 Lambin[44]首次提出。影像组学利用自动和半自动分析方法从中提取大量特征数据，并转化为可挖掘的数据空间。该概念经 Kumar 等进一步扩展定义为“从 CT、MRI 和正电子发射型计算机断层显像 PET 中提取并分析大量高级的定量影像学特征”[45]。影像组学假设宏观影像学数据可提示肿瘤微观层面基因和蛋白质水平的改变，已应用于肺腺癌基因学分析[46]、肺腺癌和鳞癌组织学亚型预测[47]、肺癌纵隔淋巴结良恶性鉴别[48]，肺癌放疗疗效评估[49]等研究领域。GGN 结节的诊疗策略高度依赖于影像学数据的随访，与影像组学的内涵高度契合。影像组学技术分析可以应用于 GGN 结节的良恶性鉴别、基因分子标记、病理分型、生长及预后预测等，是当前 GGN 影像学特征研究的热点。 8 总结与展望 依据现有的研究结果，PSN 有较大的几率发生肿瘤生长，PGGN 相对 PSN 生长速率缓慢。初始直径>10 mm、个人肺癌史和吸烟史是 GGN 结节生长的重要危险因素，需要针对此类人群制定更加积极的随访策略，基因学检测结合液体活检可能为患者的诊疗提供帮助。影像组学评估 GGN 体积和质量的变化，有潜力成为 GGN 生长评估标准的重要组成成分。当前影像组学和机器学习的概念方兴未艾，多家科技公司已经投入人工智能辅助影像诊断研究中。基于临床和影像学特征数据预测并量化评估 GGN 的生长，能够为 GGN 患者临床诊疗策略的制定提供参考，有重要的临床应用价值。 参考文献略。
