南京市胸科医院的肺癌靶向治疗/罕见靶点专病门诊开设于2019年5月，距今已有两年余。提到开设此门诊的初衷，张宇教授介绍：“既往靶向药物价格昂贵，有部分药物医保不覆盖，但有很多慈善赠药的机构和渠道，为了更好地管理这部分在家服药的患者，方便患者定期复查，解决肿瘤复发转移监测、药物不良反应管理以及慈善赠药办理等问题，我们开设了南京市首个‘肺癌靶向治疗/罕见靶点专病门诊’。”
两年多来，众多患者从专病门诊中获益，患者不需要住院，只需进行定期的随访，能够在医生的指导下更好地用药。一旦病情发生变化，能够及时进行住院治疗。如有的患者靶向药物耐药后可进行二次活检来分析耐药机制，以调整个体化治疗方案。近年来很多靶向药物逐渐纳入医保，已惠及更多患者得到更加精准和规范的治疗。患者能在家服药，回归正常生活，这也是我们医生的初衷。”
精准诊断+新药获批——更多罕见靶点的肺癌患者获益
肺癌驱动基因被发现以来，开启了精准靶向治疗时代，为肺癌患者带来更多的生存获益机会，同时患者的生活质量也得到提高。张宇教授介绍，现在大家对于罕见靶点的认知越来越深入，我们一般将发生率低于5%的靶点定义为罕见靶点，ALK融合的发生率是3%~7%，处于相对临界的位置。ROS1融合、RET融合、MET 14外显子跳跃突变、NTRK融合，HER2突变、BRAF V600E突变等等，都属于罕见靶点。
张宇教授介绍，根据南京市胸科医院精准医学中心的数据显示，每年接诊的ROS1融合、BRAF V600E突变、MET 14外显子跳跃突变、RET融合等患者均在10例左右，较为罕见。罕见靶点患者需要经过基因检测检出，针对不同驱动基因进行相应的靶向治疗，才能达到抗肿瘤的效果。张宇教授认为，除了精准诊断以外，药物的可及性也至关重要，检测出罕见的驱动基因以后，通过药物研发做到该罕见靶点有药可治，才能够惠及更多的肺癌患者。
近5年来，接连有罕见靶点药物上市，例如民族创新药MET抑制剂赛沃替尼在今年的6月22日获批上市，改变了MET 14跳跃突变患者“无药可用”的现状。该适应证获批是基于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的研究结果。这项关于赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌（PSC）或其他非小细胞肺癌亚型的Ⅱ期临床研究显示，赛沃替尼治疗这类肺癌患者的疾病控制率（DCR）高达93.4%。赛沃替尼作为中国原创肺癌小分子靶向药，极具治疗潜力，填补了国内MET通路靶向治疗的空白。
RET融合的靶向药物普拉替尼也已经获批上市，针对HER2突变以及EGFR 20外显子插入等罕见靶点的药物也正处于药物研发阶段，目前正在进行临床研究，很快也可能惠及更多肺癌患者。
两例罕见靶点肺癌患者——喜获长生存，疗效新突破
对于部分接诊的罕见靶点肺癌患者，张宇教授至今印象深刻：“有一位BRAF V600E突变的晚期患者，通过肺穿刺病理学诊断为肺腺癌，经过一线化疗联合抗血管生成治疗，无进展生存期（PFS）不到一年，当时患者在外院接受治疗，疾病进展之后患者出现恶性胸水，到南京胸科医院接受诊疗。我们为患者行胸腔穿刺，进行胸水的二代测序技术（NGS）检测，发现了患者存在BRAF V600E突变。后来患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗，PFS达到三年。这三年患者生活相对轻松愉快，只需要在家服药，定期复诊，药物的副反应也不大。对于晚期的肺癌患者而言，生存已达到四年以上，和既往一年左右的总生存期(OS)相比，已经得到了极大的改善。
此外，还有一位 MET 14外显子跳跃突变的患者，确诊为肺癌广泛骨转移，我们初诊时就为患者进行了NGS检测，发现了患者存在 MET 14外显子跳跃突变，一线口服克唑替尼治疗，但是PFS较短，大概为3~4个月。患者二线接受了标准的化疗联合抗血管生成药物治疗，PFS仍短，不到5个月。二线治疗进展后，患者的运气非常好，进入了赛沃替尼的同情赠药通道，免费接受赛沃替尼治疗，疗效十分可观，PFS目前已经达到8个月的时间。”
探索靶向药物耐药机制，助力肺癌诊疗全程管理更规范
张宇教授认为：“随着分子检测技术的进步，医生可以选用更合适的方法筛选出存在罕见靶点的患者。以前NGS基本上都是DNA层面的检测，现在更有基于RNA层面的检测，有可能得到更精准的检测结果。在治疗方面，我们也期待药物研发上市之后，可及性能够提高，更快纳入医保，惠及更多患者，让患者在用得起药的同时，能得到疗效和生活质量的获益。
目前不断有针对罕见靶点的靶向药物获批上市，但大家要知道，药物不可避免会产生耐药，只有明确耐药机制才能够更好地管理这部分患者。我们需要深入探索药物的耐药机制，找到患者的耐药原因，才能够更好地为患者选择后续治疗策略，让患者得到更长生存。”
