在我国，40-50%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂治疗（EGFR-TKI）作为一种靶向治疗，往往是这类患者的首选治疗方案。然而在使用EGFR-TKI类药物后，几乎所有的患者最终都不可避免因为耐药而出现疾病进展，因此EGFR-TKI耐药后的治疗选择已成为目前迫切需要解决的热点问题。对于这类耐药患者，后线治疗策略该如何选择呢？我们先从一个临床病例说起。
病魔降临，犹如晴天霹雳
2016年8月，向来身体康健的杨大爷洗澡时突然摸到颈部有2枚黄豆大小的肿块，一向注意的杨大爷立即到医院拍了CT，检查结果却犹如晴天霹雳——晚期肺癌纵膈、颈部淋巴结转移。残酷的诊断结果让64岁的杨大爷陷入巨大的忧虑，当地医院评估杨大爷已无手术机会，预期平均生存时间可能仅1年左右，冰冷的数字让杨大爷身陷绝望之中。
峰回路转，绝望中寻找希望
在媒体上看到海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）肿瘤科在疑难肿瘤精准治疗方面的报道后，杨大爷不远万里从老家来到上海长征医院肿瘤科就诊。经肿瘤科臧远胜主任团队诊疗，确诊杨大爷为肺腺癌。幸运的是他存在EGFR突变，可接受EGFR-TKI靶向治疗，靶向治疗高效低毒的特点也让杨大爷重新看到了重生的希望。最开始口服易瑞沙治疗，杨大爷没有任何传统化疗所带来的不适感，正如他所说“我就是一个正常人，像高血压、糖尿病一样，每天吃颗药就行。”
然而抗肿瘤道路总是磕磕绊绊，在口服易瑞沙1年后，杨大爷的肿瘤产生了消极进展，肿瘤科团队对杨大爷的肿瘤进行了二次活检，发现杨大爷的肺癌竟然从腺癌变成了小细胞癌。在采取小细胞肺癌治疗方案后杨大爷的肿瘤得到明显控制，他也继续口服易瑞沙治疗。
可就在2020年7月，也就是杨大爷确诊肺癌4年后，他的肿瘤复发进展，再次活检并未发现存在明确可用药的耐药机制，随后臧远胜教授团队为其制定了化疗联合抗血管生成治疗方案，这一方案为杨大爷带来了1年多的肿瘤无进展时间。
追踪前沿，创新方案创造奇迹
时间来到了2022年初，杨大爷的肿瘤又进展：出现了骨转移与腹腔转移。此时，杨大爷标准治疗方案已存在耐药的情况，处于无药可用的难治局面，下一步该如何治疗呢？
臧远胜教授团队结合前期的基础研究结果，认为免疫治疗与抗血管生成药物治疗具有协同增效的抗肿瘤作用，尽管杨大爷化疗联合抗血管生成治疗已耐药，但联合免疫治疗可能会带来额外的获益。随后，在评估杨大爷全身肿瘤状况后，诊疗团队为他调整了化疗方案同时联合抗血管生成治疗、免疫治疗。惊喜的是，这一后线治疗策略却奇迹般地为杨大爷带来了长期生存，目前他的肿瘤仍在稳定控制中。
回顾8年抗癌之路，杨大爷不禁感叹：“一次次转危为安，让我见识到了肿瘤的难治，也让我看到了未来肿瘤治疗的新希望，是长征医院肿瘤科的精心诊疗让我创造了8年的奇迹，我有信心坚持下一个8年、9年……”
同样的故事也发生在张女士身上。2021年，39岁的张女士被诊断为晚期肺腺癌伴有EGFR突变，口服奥西替尼治疗2年后，肿瘤进展出现肝转移、纵膈淋巴结转移，二次活检未见可继续靶向治疗的机会，随后臧远胜主任团队为张女士制定了化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗的联合治疗方案，仅仅2个周期后患者的肿瘤明显缩小，目前已使用该方案治疗1年多，肿瘤持续稳定。
这样的病例，长征医院还有很多。从这一个个病例的治疗经验中，肿瘤科臧远胜教授团队一直在思考一个问题：如何制定肺癌靶向耐药后免疫联合治疗的最佳策略？
尽管KEYNOTE-789、CHECKMATE-722等全球多中心III期随机对照试验的结果均未达到研究预设终点，但ORIENT-31和ATTLAS试验显示，与单纯的“双药化疗”相比，“双药化疗+免疫治疗（PD-1）+抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）”的四药方案能显著提升疗效。然而，该四药方案与“双药化疗+免疫治疗”的三药方案相比孰优孰劣，尚不明晰。
针对这一问题，臧远胜教授团队设计开展了一项探索EGFR突变型肺癌靶向治疗耐药后免疫联合治疗最佳策略的研究。该研究日前刊登在国际肿瘤免疫治疗学会（SITC）官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF=10.9，医学1区Top）。
该研究通过间接荟萃分析设计，主要回答两个临床关切问题：①在EGFR-TKI耐药患者中，与免疫联合化疗相比，贝伐珠单抗的加入能否显著提升治疗疗效；②哪些EGFR-TKI耐药患者是免疫联合治疗的优势人群。
研究结果显示：与免疫联合化疗相比，贝伐珠单抗的加入能够显著降低39%疾病进展风险，提示四药联合方案在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者具有重要的应用价值。亚组分析，与19DEL、T790M阳性、既往使用过两线靶向治疗的患者相比，L858R突变（HR=0.52，95%CI 0.37-0.72）、T790M突变阴性（HR=0.50，95%CI 0.37-0.72）、既往仅使用一线EGFR-TKI治疗（HR=0.47，95%CI 0.34-0.65）的患者更能够从免疫联合治疗中获益。
驱动基因阳性NSCLC曾被认为是免疫治疗“禁区”，但随着对靶向治疗后肿瘤免疫微环境及耐药机制的深入探索，免疫联合治疗在EGFR-TKI耐药患者中的地位得到逐步提升。其中，以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物被认为能够调节肿瘤免疫微环境，促进冷肿瘤向热肿瘤转变，而ORIENT-31、ATTLAS等研究的成功与KEYNOTE-789、CHECKMATE-722等试验的失败也进一步共同印证抗血管生成药物在提升EGFR-TKI耐药患者免疫联合化疗疗效中的价值。但目前仍缺乏免疫联合化疗、贝伐珠单抗，与免疫联合化疗的头对头随机对照研究。因此，本研究解决了这一难题，证实贝伐珠单抗的加入能够显著提升这类EGFR-KTI耐药患者免疫治疗的疗效。
从KEYNOTE-789、CHECKMATE-722试验的结果看，免疫联合治疗能够延长患者的无进展生存时间，但P值未达到研究预设的统计学差异。这个结果也提示在EGFR-TKI耐药的患者中可能存在部分患者是能够从免疫联合治疗中显著获益的，但对于免疫联合治疗的优势人群目前也并不明确。该研究的亚组分析显示：与单纯化疗相比，免疫联合治疗在大多数亚组中均可看到显著临床获益，但在19DEL、T790M阳性、既往使用过两线EGFR-TKI治疗的患者中却未能观察到获益趋势，进一步间接比较分析提示L858R突变、T790M突变阴性、既往仅使用一线EGFR-TKI治疗的患者可能才是免疫联合治疗的优势人群。当然，这一临床获益差异的背后可能归因于不同EGFR突变肺癌免疫微环境的差异、EGFR-TKI长期应用对肿瘤免疫微环境的重塑等机制，值得将来的基础研究进一步探索。总之，这项研究为免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中的应用提供了新策略，也为将来开展EGFR-TKI耐药患者免疫联合治疗研究提供了新思路。
本论文的通讯作者为臧远胜教授，第一作者为秦保东主治医师，共同第一作者为焦晓栋副主任医师、原凌燕主治医师，均来自上海长征医院肿瘤科。
