KRASG12C：从“难以成药”到靶向治疗新突破
KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见的驱动基因突变之一。KRAS曾一度被认为是一个“难以成药”的靶点，但随着KRAS抑制剂sotorasib和adagrasib在2021年和2022年相继获得美国FDA批准用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者，靶向特定KRAS基因突变的靶向药物成为备受关注的临床研究方向之一。
格舒瑞昔（garsorasib）是由益方生物自主研发的KRASG12C突变抑制剂，此前发表于Journal of Thoracic Oncology的1期研究结果显示，格舒瑞昔在KRASG12C突变NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。近日，《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表了格舒瑞昔的2期试验结果，表明对于既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者，使用格舒瑞昔可达到较高的缓解率、较长的缓解时间且安全性可控。该研究通讯作者为上海市胸科医院陆舜教授（论文题录见文末）。
2期研究：ORR达50%，90%患者肿瘤缩小
这项2期、多中心、单臂、开放标签的研究纳入中国43家医院的123例NSCLC患者，这些患者均存在KRASG12C突变，既往接受过含铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展或不耐受。所有患者均接受600 mg、每天两次的格舒瑞昔治疗，以盲态独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）作为主要研究终点。截止到2023年11月17日，中位随访时间为7.9个月，中位持续治疗时间为6.2个月。
从病情控制结果来看，1例患者达到完全缓解、60例患者部分缓解、48例患者疾病稳定、7例患者疾病进展、7例无法评估。IRC确认的ORR为50%（61/123）。肺癌脑转移患者亚组的ORR高达61.1%。次要疗效终点也均获得了较好的结果：
疾病控制率（DCR）为89%（109/123）；研究人员观察到90%（105/117）患者肿瘤较基线有所缩小；在61例缓解患者中，从启动治疗到实现缓解的中位时间（TTR）为1.4个月，中位持续缓解时间（DOR）为12.8个月，第12个月时DOR率预估为53%；中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，6个月和12个月的PFS率分别预估为55%和35%；中位总生存期（OS）尚未成熟，但6个月和12个月时OS率预估为82%和57%。
安全性方面，95%（117/123）的患者报告了治疗相关不良事件，其中50%（61/123）为3级及以上不良事件，以肝脏和胃肠道事件为主。未发现新的安全性信号，大多数不良事件均得到良好的控制。
据公开资料显示，目前全球针对KRASG12C突变NSCLC正在申请上市的药物共3款（以全球首批计），格舒瑞昔位列其中：
| 药物名称 | 适应证 | 治疗阶段 | 全球最高进度 |
|---|---|---|---|
| 格舒瑞昔（Garsorasib） | 实体瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌 | 二线治疗 | 申请上市/中国 |
陆舜教授解读：KRASG12C突变NSCLC的治疗现状
目前KRASG12C突变的NSCLC的临床治疗现状如何？有哪些待解决的问题？
陆舜教授表示，在中国，约有5%的局部晚期或转移性NSCLC患者存在KRASG12C突变，携带此基因突变的患者一般疾病进展较快，预后不佳。过去，这类患者治疗方案通常参照无驱动基因的晚期NSCLC的治疗方案，一线治疗以含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂为主，二线治疗主要为多西他赛单药化疗，但效果相对有限。因此，针对携带KRASG12C突变的NSCLC患者，迫切需要更有效且安全的治疗手段。目前，中国尚未有KRASG12C抑制剂获批上市，期待早日有相关药物上市，使患者可获得更多治疗选择，改善他们的预后和生活质量。
相比于其他KRAS抑制剂，格舒瑞昔有何优势或特色？
陆舜教授表示，格舒瑞昔能够更有效地持续抑制KRASG12C靶点，相比于同类KRAS抑制剂，格舒瑞昔在疗效方面表现出更高的ORR。此外，这种优势在持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面也体现出更为持久的长期获益趋势。其次，格舒瑞昔的单次用药剂量较小，这对晚期肿瘤患者的吞咽顺应性更好，同时胃肠道副反应较低。此外，患者未出现心脏或间质性肺病等重要风险信号，进一步证实了其在安全性上的优势。值得关注的是，格舒瑞昔的亚裔和中国人群数据更具有人群代表性，本研究补充了既往研究中亚裔人群数据不足的缺口。
后续还会继续关注哪些进展？
陆舜教授表示，在携带KRASG12C突变的NSCLC治疗领域，团队将持续关注两个关键方面的进展：首先是针对不同阶段NSCLC患者的治疗探索，包括一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗的研究，旨在提高早期诊断患者的治愈率和生存率；其次是不同联合治疗方案的探索，鉴于格舒瑞昔良好的安全性和有效性，且在机制上也与多种不同靶点的药物具有协同增效的作用，团队将继续探索格舒瑞昔与其他靶向药物联合应用的潜力，以及联合免疫治疗的效果。这些研究的进展将为NSCLC患者提供更多治疗选择，推动个体化治疗的发展。
专家简介
陆舜，主任医师，二级教授，上海交通大学博士生导师，上海交通大学医学院附属胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心主任、肿瘤科学术带头人，中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，中华医学会肿瘤学会常委、肺癌专家委员会主任委员。国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编。
参考资料
Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRAS-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2024; doi:10.1016/S2213-2600(24)00110-3.
