随着CT筛查的进行，早期肺癌所占比例越来越高。其中，针对影像表现为亚实性结节的肺癌分期标准，到底该如何界定，引发了诸多争议，专家们往往各执一词。
到底如何界定呢？让我们看看这篇他引量达到160次的发表于2016年的重磅综述。从经典的数据出发，来探讨一下这个问题。通篇下来，洋洋洒洒1.5万字，希望对大家有所帮助。
图 | 原文发表于 Journal of Thoracic Oncology 2016年第11卷第8期的IASLC肺癌分期项目综述（PubMed页面截图）
本文讨论了肺腺癌病理和临床分类的根本变化，以及对即将修订的肺癌TNM分类的影响，特别是对 T 分类的修订建议。在 2011 年国际肺癌研究协会 (IASLC)/美国胸科学会 (ATS)/欧洲呼吸学会 (ERS) 肺腺癌分类之前，在世界卫生组织 (WHO) 的肺癌分类中，只有肺鳞癌有一个原位癌（Tis）的分类。由于原位鳞状细胞癌 (SCIS) 不易测量肿瘤大小，因此，该概念对基于肿瘤大小而描述的T分期的测量没有意义。
然而，IASLC/ATS/ERS 肺腺癌分类定义了新的原位腺癌 (AIS)（表1）、微浸润腺癌 (MIA)（表2）和贴壁生长为主的腺癌 (LPA)。这已被 2015 年 WHO 分类正式采用。这种概念上的变化开辟了一种新的思路，即如何测量肺腺癌中的肿瘤大小以及如何对具有贴壁成分的 AIS、MIA 和浸润性腺癌进行分期。
表1 原位腺癌（AIS）的定义（病理判断标准）
| 肿瘤最大径≤3cm |
| 孤立性肺腺癌（当多发原位腺癌被确诊时，应认为是多元发，而不是肺内转移） |
| 完全贴壁状生长 |
| 无间质、血管或胸膜侵犯 |
| 无浸润性腺癌的生长方式（如腺泡、乳头、微乳头、实性、胶质、肠型、胚胎型，或浸润性粘液腺癌） |
| 无气腔播散 |
| 细胞类型大多为非粘液性（II型肺泡细胞或Clara细胞），少数可能是粘液性的（具有基底核和丰富的细胞质粘蛋白的高柱状细胞，有时类似杯状细胞） |
| 核异型不存在或不明显 |
| 常伴硬化/弹性增生的间隔增宽，特别是在非粘液性原位腺癌中 |
表2 微小浸润性腺癌（MIA）的定义（病理判断标准）
| 肿瘤最大径≤3cm |
| 孤立性肺腺癌（当多发原位腺癌被确诊时，应认为是多元发，而不是肺内转移） |
| 贴壁生长为主型 |
| 侵袭成分外侵≤5mm |
| 测得侵袭性成分包括：1.除贴壁型以外的任何组织学亚型（如腺泡、乳头状、微乳头状、实性、胶质、胚胎或浸润性粘液腺癌）；2.肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞基质 |
| 微浸润腺癌的诊断需排除以下情况：1.侵犯淋巴管、血管、气腔或胸膜；2.含肿瘤坏死成分；3.气腔播散 |
| 大多数情况下，细胞类型由非粘液性（II型肺泡细胞或Clara细胞）组成，但很少可能是粘液性（具有基底核和丰富的细胞质粘蛋白的高柱状细胞，有时类似杯状细胞） |
为了将 AIS、MIA 和?LPA（lepidic-predominant adenocarcinoma，贴壁生长为主型腺癌）群体纳入肺腺癌的T分类标准中，建议引入 Tis (AIS)，以区别于 Tis (SCIS)，因为肺原位癌可以是 SCIS 或 AIS。AIS 可伴随鳞状细胞癌，而 SCIS 可伴随腺癌，因此，为了准确编码，指定原位癌的组织学类型（AIS 与 SCIS）是有用的。建议将肺 MIA 归类为 T1mi。此外，对于具有贴壁成分的非粘液性肺腺癌，建议遵照国际控癌组织(UICC) 2003 版关于 TNM 分期的补充建议，使用具有侵袭性的大小作为 T 分期的标准。
（针对亚实性结节如何界定侵入性成分大小，成为近年来医疗界的主要争议点，郑医生之所以介绍这么一项重磅研究，也是想通过个人的些许努力，让这个问题能够更加清晰地摆在大众面前，从而抛砖引玉，引起更充分的讨论和关注）
在肺腺癌中，磨玻璃与实性成分的计算机断层扫描 (CT) 发现往往分别对应于病理上所见的贴壁型与浸润型模式。然而，这种相关性并不绝对，因此，当CT征象提示AIS、MIA和LPA时，应将这种基于临床的疑似诊断作为初步评估，而最终基于切除标本的病理结果进行二次修正（图1）。尽管 CT 看到的部分实性结节 (part-solid nodule, PSN) 中实性成分在组织学检查被判定为具有侵袭性成分的可能性很大，但实性成分依然可能是良性瘢痕或含有基质侵袭性成分的纤维性瘢痕。图1总结了具有贴壁成分的小型（≤3 cm）非粘液性肺腺癌的分期范围，按临床 T 类别（cT）（放射学上的磨玻璃与实性成分）和病理性 T 类别（pT）（病理学上的贴壁性与浸润性成分）分类。对于每个 cT 类别，总结了几种病理可能性。pT 所展现的图像并非旨在呈现 AIS、MIA 或 LPA 的病理诊断标准，这些标准将在以下部分进行总结。
图1 倡导的针对具有磨玻璃（GG）和贴壁成分的不足3cm的肺腺癌，基于CT扫描和病理诊断所开展的临床（cT）和病理（pT）分类标准
| 项目 | AAH | AIS | MIA | 贴壁为主／浸润性腺癌 | 贴壁为主／浸润性腺癌 | 浸润性腺癌 |
| 实性部分 | 0 cm | 0 cm | ≤0.5 cm | 0.6–1.0 cm | 1.1–2.0 cm | 2.1–3.0 cm |
| 包含磨玻璃的肿瘤最大径 | ≤0.5 cm | 0.6–3.0 cm | ≤3.0 cm | 0.6–3.0 cm | 1.1–3.0 cm | 2.1–3.0 cm |
| 病理分化及诊断 | AAH、AIS、MIA | AIS、MIA、LPA | MIA、LPA、AIS | LPA、浸润性腺癌、MIA | LPA、浸润性腺癌 | 浸润性腺癌 |
| 临床分期 | — | cTis | cT1mi | cT1a | cT1b | cT1c |
| 侵袭成分 | 0 cm | 0 cm | ≤0.5 cm | 0.6–1.0 cm | 1.1–2.0 cm | 2.1–3.0 cm |
| 包含贴壁生长的肿瘤最大径 | 通常≤0.5 cm | ≤3.0 cm | ≤3.0 cm | 0.6–3.0 cm | 1.1–3.0 cm | 2.1–3.0 cm |
| 病理诊断 | AAH | AIS | MIA | 贴壁生长为主型腺癌或含贴壁生长成分的浸润性腺癌 | 贴壁生长为主型腺癌或含贴壁生长成分的浸润性腺癌 | 含贴壁生长成分的浸润性腺癌 |
| 病理分期 | — | pTis | pT1mi | pT1a | pT1b | pT1c |
注：cT 为基于影像的临床分期，pT 为基于切除标本的病理分期；原表以薄层CT示意图形表示各类结节的磨玻璃与实性成分构成。
（从上表可知，术后的病理标本的最大径，并不能作为亚实性结节的分期标准，那到底什么才能作为病理T分期的标准？唯侵袭成分耳。换句话说，如果病理标本上明确指出，该病灶的侵袭成分最大径是多少，这个尺寸才能作为T分期的标准）
基于CT区分结节的专业术语很重要。亚实性结节包括纯磨玻璃结节 (GGN) 和 部分实性结节（PSN），即混合磨玻璃结节，它们具有磨玻璃和/或实性成分。以下基于CT诊断的GGN或PSN的讨论的前置条件是目标结节被判定为可疑/确诊腺癌。本文不讨论非肺腺癌的磨玻璃结节。
病理分期
将AIS添加到Tis类别的提案
推荐：
建议将 AIS 添加到 Tis 的类别中，该类别目前仅包含 SCIS（原位鳞癌）。将 AIS 作为 Tis 的一个新类别引入时，为了清晰和简洁，可以将这两个类别分别编码为 Tis (AIS) 和 Tis (SCIS) 。该规范将有助于避免歧义，特别是在存在多个肿瘤的情况下，因为原位癌的组织学类型并不总是与原发癌的组织学类型相匹配。
我们考虑是否应将弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生添加到 Tis 类别中，因为它被认为是类癌肿瘤的浸润前病变。但不建议这样做，原因如下：（1）它被视为癌前病变而非原位疾病；（2）这种病变在约一半的病例中表现为无肿瘤形成的小气道疾病；(3) 微小瘤和神经内分泌细胞增生常常出现在各种炎症和纤维化环境中，作为继发性病变发生。
背景：
WHO 对 AIS（原位腺癌）?的定义如下：AIS 是一种局部的小（≤3 cm）腺癌，其生长仅限于肿瘤细胞，沿着先前存在的肺泡结构生长（即贴壁型生长, lepidic growth），缺乏间质、血管、气腔或胸膜浸润（图 2），不存在乳头状或微乳头状生长成分。不存在气腔播散（STAS）。AIS 被细分为非粘液性和粘液性两种亚型。几乎所有 AIS 病例都是非粘液性的，通常显示 II 型肺泡细胞和/或 Clara 细胞分化。
( A ) 这种局限的非粘液性肿瘤纯粹以贴壁样生长；未见侵袭灶或瘢痕
（ B ) 非典型肺细胞拥挤，细胞核稍深染
图2 原位非粘液性腺癌的病理模式
由于有关非粘液性 AIS的既往研究主要集中在不足2cm或3cm的肺癌，没有足够的证据支持大于3.0cm的此类肿瘤中可以实现100%的无病生存。因此，对于那些大于3.0cm的此类肿瘤，则应归类为贴壁型为主的腺癌。如果在组织学上对肿瘤进行了完全取样，并且确定不存在侵袭的可能，则可以在注释中评论怀疑 AIS。此类肿瘤应分期为 pT1a。在这种情况下，完整的组织学取样是必不可少的。（最大径大于3cm的纯磨玻璃腺癌/原位腺癌/微小浸润性腺癌，分为T1a期，原因在此！）
对于多发肿瘤而言，适用于非粘液性AIS的标准前提是，在给定病变中满足所有标准并且排除肺内转移可能。这一点很重要，因为大多数表现为多发磨玻璃影的患者没有肺内转移，而是单独的原发性腺癌（AIS、MIA 或 LPA），并有良好的远期效果。
但是，该原则仅适用于非粘液性肿瘤。由于侵袭性粘液腺癌 (invasive mucinous adenocarcinoma, IMA) 具有强烈的发生肺内转移的趋势，而无论是否表现相近粘液性AIS或MIA。因此，当发现具有这种形态学模式的多个腺癌时，它们更有可能代表转移灶。（侵袭性显著更强的粘液性腺癌，即便是MIA或AIS，也有可能是肺内转移，需警惕）
AIS 需要与非典型腺瘤性增生 (atypical adenomatous hyperplasia, AAH) 区分开来，后者也被列为肺腺癌的浸润前病变。然而，AAH 与鳞状上皮发育不良相当，因此不包括在 TNM 分类中。组织学上，区分 AAH 和非粘液性 AIS 可能很困难。AAH 往往小于 0.5 厘米，但也可以更大。而AIS则很少小于 0.5 厘米。AIS 通常显示为由更多细胞组成的一个拥挤、均质的立方或柱状细胞群。在 AIS 中，向相邻肺泡内膜细胞的过渡通常不那么分明且更突然。
在某些情况下，小的活检标本可能会显示出纯粹的贴壁样模式。病理诊断应该是“贴壁型腺癌”而不是 AIS，因为后者需要大体标本的确诊。在这种情况下，与 CT 的相关性可能有助于预测诊断，具体取决于磨玻璃与实性成分的比例。
将MIA添加到T1mi类别的提案
推荐：
建议将 MIA 归类为 T1mi，这适用于粘液性和非粘液性 MIA。
由于需要贴壁为主型生长模式的特征以及缺乏血管、胸膜或气腔侵犯才能将肿瘤分类为 MIA（图3），因此对于那些不足5mm的浸润性腺癌，应该划分为?T1a，但不是 T1mi。
( A )?此类胸膜下腺癌肿瘤主要由贴壁状生长（左）和小于 0.5 cm的小面积浸润（箭头）组成；( B ) 肿瘤的该区域主要表现为贴壁状生长，并伴有局部浸润（箭头）；( C ) 腺泡侵入纤维基质
图3 微小浸润性非粘液性腺癌的病理模式
背景：
WHO 将肺 MIA 定义为一种小的孤立性腺癌（≤3 cm），以贴壁样为主，浸润深度为 5 mm 或以下（图 3）。侵入区域的大小应以最大尺寸测量。如果有多个浸润灶，或者如果浸润大小难以测量，那么我们采用最新的研究提出的另外一种估算方法，即将浸润成分的百分比面积相加，然后将该数量乘以总肿瘤直径（即，具有 20% 侵袭性成分的 2.0 厘米肿瘤估计侵袭大小为 0.4 厘米）。如果结果为 0.5 cm 或更小，则应作出 MIA 诊断。与 AIS 相似，MIA 通常是非粘液性的，极少是粘液性或混合性的。非粘液性 MIA 通常显示 II 型肺泡细胞和/或 Clara 细胞分化，而粘液性 MIA 显示具有丰富顶端粘蛋白的柱状细胞和小的、通常向基部定向的细胞核，并且可能显示杯状细胞形态学模式。
MIA 中要测量的侵袭性成分定义如下：(1) 除贴壁样模式以外的组织学亚型（即，腺泡、乳头状、微乳头状和/或实体）或 (2) 肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞基质。如果肿瘤包含以下特点则排除MIA：?(1) 侵犯淋巴管、血管、肺泡腔或胸膜；(2)含有肿瘤坏死；或 (3) 通过肺泡腔扩散。如果浸润成分大于 0.5 cm，则将肿瘤分类为 LPA（图 4）。如果总大小超过 3.0 cm，肿瘤应分类为 LPA，分期为 pT1a。
( A )贴壁生长为主的模式，主要是贴壁样生长和较小面积的浸润性腺泡腺癌（箭头）
( B )贴壁生长为主型的腺癌。贴壁型 ( A ) 由肺泡壁表面的肺细胞增殖组成
( C ) 浸润性腺泡腺癌区域，在纤维基质内有密集的背靠背腺体
图4 贴壁生长为主型腺癌（LPA）的病理模式
AIS 和 MIA 定义的提出是基于最新的研究数据，即如果这些病变被完全切除，患者将分别有 100% 或接近 100% 的无病生存。随着越来越多的已发表病例，迄今为止尚未报道 AIS 患者有明显的复发。
尽管近年来有少数报告提示在MIA患者中发生了罕见的沿钉线出现的复发病例，但遗憾的是，这些病例并未根据 IASLC/ATS/ERS 腺癌分类进行诊断；因此，无法确定是否在这些病例中存在那些足以排除掉MIA诊断的重要特征，例如最近提出的 STAS（气腔播散） 侵袭模式。
AIS 和 MIA 的生存分析应使用疾病特异性生存或无复发概率而不是总体生存，因为患者通常死于其他原因。当 MIA 切除后出现新的肺腺癌时，它们最可能代表的是第二个原发癌而不是复发或转移。伊藤等学者建议将 MIA 作为 Tis 包含在 AIS 中，因为他们的系列中没有复发。然而，我们的评估是，目前的数据不足以支持这个建议。此外，分期是一种记录肿瘤侵袭或扩散程度的方法。因为根据定义，入侵发生在 MIA 而不是 AIS，因此这些实体需要进行不同的分期，但可以在提出这种分期时指出这种分期差异对预后并不会产生显著影响。
（这个观点，郑医生觉得说的非常好。首先，分期记录的是侵袭程度，当然也反应预后，但首要是侵袭范围；如果侵袭程度不一样，理应记录为不同的分期；但是如果两者预后都非常好，都不会复发，但却不能因此认为他们的侵袭程度是一样的，他们的差异只不过还不大到会导致生存差异的情况，所以，在确保分期差异的情况下，做个补充说明，无疑是明智的决定）
将侵犯性成分大小作为T分期评判标准的提案
推荐：
对于肺非粘液性腺癌，我们建议根据侵犯性成分的大小（即除外贴壁生长的成分）作为评判T分期的标准（图5）。病理报告应该记录肿瘤最大径（即包含磨玻璃成分或贴壁成分的最大径），但却仅能将侵袭性成分作为T类别的评判标准。侵袭性粘液腺癌的分期标准与其他侵袭性腺癌一致，即需除外贴壁生长的成分。
（划重点：对亚实性结节而言，别再拿着一张仅记录病灶最大径的报告去分期了，这种情况，就是明显分高了。贴壁成分，是不记录T分期的。病理报告，必须记录到侵袭成分最大径多少，这样的尺寸，才可以作为分期标准！）
肿瘤大小是肺癌预后的最重要预测因子之一，因此它是 TNM 分期的关键要素之一。在许多出版物中，它已被证明是生存的独立预测因子，包括在各种大型数据库的分析结果，例如国家癌症研究所（National Cancer Institute ’ s Surveillance）、流行病学和最终结果登记处（Surveillance, Epidemiology, and End Results registry，SEER数据库）和 IASLC 数据库。
在肺癌中，TNM 分期传统上基于肿瘤最大径。然而，最新的证据表明，不论从影像学还是病理学角度出发，基于侵袭性成分判定的T分期将比传统的肿瘤最大径，表现出对预后更好的预测价值。这种结论，即应该基于影像学或病理学检查结果去校正亚实性结节的T分期标准的论断，来自近年来大量的不足3cm的肺腺癌数据分析结果，它们往往表现为亚实性结节或在病理检测报告中发现包含贴壁生长成分。当然，我们还需要更多的证据去证明这种推断得以进一步延展的有效性，主要在>3cm肺腺癌以及那些以浸润成分为主而仅包含少许贴壁生长成分（磨玻璃表现）的人群中。然而，为了临床实践的一致性，建议仅将浸润性大小用作所有肿瘤的 T 描述符，而不管贴壁成分的大小和范围（图?5）。
( A ) 这种以腺泡为主的腺癌具有贴壁生长区域（粗箭头）和浸润性腺泡生长区域（细箭头）
( B ) 腺泡腺癌的这一区域由侵入纤维基质的圆形至椭圆形恶性腺体组成
（C）腺泡结构由高度非典型细胞组成，细胞核高度非典型，形成充满粘蛋白的腺体
图 5 浸润性腺癌的病理模式
背景：
此外，在 2001 年开始的最后三个 TNM 补充文件中，UICC 建议使用有创尺寸来测量尺寸。我们的提议不是为 TNM 制定新规则；相反，这标志着该规则首次被推荐用于肺癌分期。
2001、2003 和 2012 年的 TNM分期补充建议使用浸润性成分大小作为T分期的标准，而非包含原位成分的肿瘤最大径。鉴于肺腺癌中贴壁与侵袭性成分的新概念，应使用排除贴壁生长成分后的侵袭性范围作为评判T分期的新标准。
考虑到细支气管肺泡癌在侵入性和非侵入性检查手段中存在历史性混淆，我们特意将大体标本中缺乏任何侵袭性成分的肺腺癌，即那些表现为全贴壁生长的肺腺癌，定义为原位癌（AIS）。所以，当一个病灶存在侵袭和非侵袭成分的混杂现象后，不再采用原位癌描述；针对在MIA或LPA中沿肺泡壁表面扩散的非侵袭性成分，描述报告中应写成贴壁生长。因此，不能将AIS与贴壁生长划等号；其原因在于，尽管所有的AIS 都是贴壁的，但并非所有具有贴壁生长的腺癌都属于 AIS，因为还要考虑到是否合并侵袭性成分。
在以贴壁生长为主的腺癌中，最大径大于3cm或浸润成分大于5mm，将被定义为贴壁生长为主型腺癌（图4）。单纯贴壁生长、无任何浸润成分、且最大径大于3cm的腺癌极为罕见。然而，由于目前针对此类患者尚缺乏大规模随访证据支持其100%不会复发，这些肿瘤应该被归类为 LPA 而不是 AIS。如果即使在对整个肿瘤进行彻底的病理学检查后，肿瘤仍显示为纯贴壁样生长而没有任何侵袭性成分，则将其归类为 LPA，而不是非常大的 AIS。
临床分期
Tis（AIS）的CT特征
绝大多数非粘液性AIS在CT上显示为0.5~3.0cm之间的纯磨玻璃结节（图6）。在典型的病例显示未见临近解剖的异常表现（如肺血管或胸膜结构）。然而，在一些病理检查提示肺泡壁塌陷和弹性组织增生或良性瘢痕形成的情况下，AIS 可能表现为部分实性外观。不能将所有的纯磨玻璃结节和AIS划等号，但是那些体积较小者（<1cm）确实更有可能是浸润前病变，如AIS或AAH。
在病理大体标本检查中，表现为纯磨玻璃的结节可能最终是MIA或浸润性腺癌。Son等学者回顾性分析了191例接受手术治疗的纯磨玻璃结节并分析其病理情况，最终发现38 例（20%）为 AIS， 61 例（32%）为 MIA，而92 例（48%）为浸润性腺癌。
此外，他们还发现浸润性腺癌更有可能出现CT上的密度值增加（直方图上的第 75 个百分位 CT 衰减值≥470 Hounsfield 单位）和不规则纹理的异质性。Lim 等学者通过薄层 CT 扫描确定了46个大于1.0cm的纯磨玻璃结节，并开展手术治疗，最终有20%发现MIA，39%发现浸润性腺癌，截至发稿之日起，未见患者复发，即便那些接收亚肺叶切除的患者。
作者发现，较大的尺寸（>16.4mm）或较高的密度更容易表现为浸润性腺癌。这给了在磨玻璃结节中预测浸润性腺癌的可行性。
在另一个研究中，Mimae等学者回顾性分析了85个纯磨玻璃结节，并在其中41%的病例中发现了浸润性腺癌，不过他们并没有对MIA、LPA以及其他浸润性腺癌进行有效的病理学区分。在那些≤1cm的纯磨玻璃结节中，有23%最终确诊为浸润性腺癌。在 2011 年 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌分类之前发表的几项研究也表明，纯 GGN 患者也可表现为浸润性腺癌。在Nakate等学者开展的研究中，作者纳入41名≤1cm的纯磨玻璃结节，其中有28名确诊细支气管肺泡癌（可能是AIS、MIA或LPA），10名患者确诊AAH以及3名患者确诊浸润性腺癌，最终以上这些病例均未复发。类似地，中村等学者报告了23例纯磨玻璃结节，其中有3个显示可能是MIA或LPA。
小于 0.5 cm 的纯 GGN 通常代表 AAH。然而，这并不绝对，也有大于5mm的AAH，同理，也有更小的AIS。除了体积之外，就是密度，一般来说，AAH的密度要比AIS、MIA以及其他腺癌更低一些。分叶状边界的存在也更多见为癌，而不是AAH。超过3cm的纯磨玻璃结节极为罕见，在病理检查中，这类结节一般诊断为LPA。在临床分期方面，此类结节应该归为cT1a，而不是 cTis 或 cT1mi，当然，最终的结果需要结合病理检查结果进行修正。绝大多数情况下，粘液性AIS更可能表现为实性或亚实性结节，多合并支气管充气征。
（A）计算机断层扫描显示没有任何固体成分的局限磨玻璃结节
( B ) 结节最长直径为 2.3 厘米
图 6 原位非粘液性腺癌的CT图像
MIA T1mi的CT特征
CT 显示，非黏液性 MIA 通常表现为混杂有少量实性成分的总大小不超3.0cm的PSN（图7），但也有一定的机率表现为纯磨玻璃结节（大致17%~54%），相反，在纯实性结节中则很少见。此类结节的实性成分大小通常不足5mm，但在大概19%的病例中也可能出现实性成分大于5mm的情况。
有一项研究指出，此类结节的实性成分最大径的均值为?0.6 cm ± 0.22 厘米。多项研究指出，PSN且实性成分不足3mm或5mm是MIA的重要提示条件。针对CT怀疑的MIA应该给与临床分期cT1mi。如果此类结节最大径大于3.0cm，则应该怀疑LPA的诊断，并将分期定为cT1a。其他可以将MIA与AIS/AAH有效甄别的影像学特点包括，更大的尺寸、血管异常、支气管充气征和胸膜凹陷。实性成分的较高衰减则更有可能是MIA，而不是AIS或AAH。实性或亚实性结节合并支气管充气征则更有可能是粘液性MIA。
( A )CT扫描显示部分实性结节，主要由带有少量实性成分的磨玻璃结节组成
( B ) 总结节大小为 2.7 厘米
( C )实性成分最长直径为0.47 cm，病理检查为浸润
图 7 非粘液性微小浸润性腺癌的CT图像
如何测量肿瘤大小？
肺腺癌的 GGN 和 PSN 大小的放射学和病理学测量之间存在关键差异。对于小的实性和亚实性结节，Fleischner 学会和美国放射学会指南建议磨玻璃和/或实性成分的总体尺寸基于长和短尺寸的二维平均值来估计风险。
然而，出于 TNM 分期的目的，我们仍推荐基于薄层扫描和多平面重建在CT检查上选择单个最大尺寸进行测量（图7，图8，图9）。对于病理评估，尽管在病理报告中经常记录 3D 测量值，但传统上使用单个最大直径进行 pTNM 分期。
为确定 T 类别而测量的肿瘤大小基于临床（放射或术中）和病理（总体和/或显微镜）评估。肿瘤大小应以厘米为单位记录并包括毫米增量。在非粘液性肺腺癌中，组织学贴壁样生长模式倾向于与肺结节的磨玻璃成分相关，而实性成分与浸润性腺癌模式相关。
临床评估通常由 CT 进行。然而，肺结节的 CT 测量受到许多技术和观察者相关因素的影响，这些因素在后面总结。此外，关于如何对肺结节（尤其是 PSN）进行 CT 测量没有普遍共识，因为许多潜在的影响因素仍然存在争议。本次讨论的许多方面，以及技术信息和实用建议，都在以下部分进行了总结。
这种影像学-病理学相关性在浸润性粘液腺癌、粘液性 AIS 或粘液性 MIA 中未建立，这些肿瘤通常在 CT 上显示实变结节并伴有频繁的支气管充气征。此外，在这些肿瘤中（即粘液性浸润性腺癌/AIS/MIA），贴壁性成分与侵袭性成分的预后意义尚不明确，这点与非粘液性腺癌区别很大。因此，以下建议仅适用于具有贴壁成分的非粘液性腺癌。
( A ) CT扫描显示部分实性结节，主要由带少量实性成分的磨玻璃结节组成
( B ) 整个肿块的最长直径为 2.1 cm (cT1c)
( C ) 实体部分的最长直径为 0.9 cm (cT1a)
图 8 贴壁生长为主的腺癌的CT扫描。
( A )CT扫描显示部分实性结节，大部分为实性，带有少量磨玻璃成分
( B ) 总尺寸为 2.8 厘米 (T1c)
( C ) 固体成分的最长直径为 1.7 cm (T1b)。第二个磨玻璃结节与部分实心结节相邻
图 9 具有少量贴壁生长成分的浸润性腺癌的CT扫描。
肿瘤大小的病理学评估？
在大多数情况下，我们用尺子测量肿瘤大体标本并估算其三维大小，以此开展病理评估（pT）。在某些情况下，最好的估算应该在横切肿瘤后进行，这样可以有效地从肿瘤周围的验证组织中准确地甄别肿瘤组织。如果肿瘤不是球形，则应沿最大尺寸截取该横截面以估计最大肿瘤直径。在对肿瘤进行显微镜下的评估过程后，如果发现和大体测量结果存在区别，则应该对基于大体测量而得到的T分期进行修正。
一些肺癌有大量的非肿瘤成分，如纤维化、机化性肺炎或炎症组织，这些都可能导致肿瘤分期被夸大。因为肺癌内的疤痕通常被认为是由肿瘤的侵袭特性引起的，除非纤维性疤痕与肿瘤无关，否则这些疤痕通常包括在肿瘤总大小的测量；但有一种情况例外，即可以在疤痕的边缘找到小灶的肿瘤细胞。如果小肿瘤可以包含在单个石蜡块中，则具有贴壁成分的腺癌的大小最好通过显微镜测量来确定，以区分贴壁成分与浸润成分。如果肿瘤太大不适合单个块，则必须通过粗略测量或与 CT 结果相关来确定肿瘤大小。如果小肿瘤可以包含在单个石蜡块中，则具有贴壁成分的腺癌的大小最好通过显微镜测量来确定，以区分贴壁成分与浸润成分。如果肿瘤不适合单个蜡块，则必须通过粗略测量或结合CT结果来确定肿瘤大小。
（直白翻译一下：病理科在一个蜡块可以彻底包埋肿瘤的情况下，可以在显微镜下测量出病灶除外贴壁成分的大小后得到侵袭成分的多少，并最终确定T分期；但是，如果一个病灶稍微大一些，超过一个蜡块可以包埋的程度，那病理上的测量大抵就很难实现了，这种情况就必须要结合CT来进行判断，因为CT上实性成分与磨玻璃成分，基本上对应了腺癌的侵袭性成分和贴壁生长的成分，当然，这个方法也有一定的偏倚，但总好过没有。）
肺癌肿瘤大小的病理学评估存在挑战。这些挑战包括测量中的肿瘤方法、标本固定以及识别肿瘤边缘的困难。后一个问题对于具有贴壁生长和非肿瘤成分的腺癌尤其困难，这些成分可能导致肿块形成，例如纤维性瘢痕、炎症和机化性肺炎。几项研究表明，与 CT 扫描测量相比，大体病理学测量可能会低估肿瘤大小。福尔马林固定后肿瘤已显示缩小，因此固定后进行的大体病理学测量可能会低估实际肿瘤大小。
肿瘤通常具有肉眼和显微镜下可见的边界，但在组织学检查中，一些肿瘤显示超出该边界的浸润，这在肉眼检查中可能难以或不可能检测到。这种超范围的浸润可能通过几种方式表现出来，包括但不限于：?(1) 淋巴和/或血管侵犯，(2) 可以显示粟粒状模式的额外结节，或 (3)气腔播散。
但事实上，肿瘤大小评估应该基于对肿瘤边界的测量，而不包括这些微观扩展。这些扩散更适合记录为肿瘤的对临近肺实质的一种侵犯方式，而不是作为肿瘤大小的评价标准。
我们提出仅使用侵入性成分作为测量肿瘤大小的新标准，为病理学家在肉眼和显微镜检查中将贴壁型成分与侵入性成分有效区分开提出了新的挑战。在大体检查中，通常难以估计贴壁成分大小，因为它会导致难以察觉的不明确病变，特别是在扩张不良的肺泡实质中。
已经推荐了几种技术，以便在连续切片后的大体检查中更好地观察贴壁成分，包括冲洗标本并让标本风干几分钟。也有学者在切片前用盐水、diluted optimal cutting temperature compound（翻译为“稀释的最佳切割温度化合物”？）或福尔马林给浸泡肿瘤以促进肿瘤膨胀。
拍摄肿瘤横截面的大体照片并与显微镜检查结果相关联，这样的方法可能会有所帮助。病理学家的另一个挑战，是合理地区分贴壁生长与侵袭成分。
将典型和不典型的肺腺癌图像，在一个由26名病理学专家组成的小组进行传阅，最终得到的?κ 值分别为0.77±0.07 和0.38±0.14。在进一步的分析中，将病理学专家分为两组，一组倾向于将结果升级为侵袭性，另一组则倾向于将结果降级为非侵袭性，最终在典型和不典型肺腺癌中，能够有效区分侵袭性和非侵袭性结果的可重复性分别是0.55和0.08。最近，在另一项研究中，作者旨在判断肺腺癌的主要生长模式，在这个问题上则得到了较为良好的结果，病理学家的 κ 值为 0.44 至 0.72 ，达到中等至良好的水平。在未经培训的病理学家中，κ 值预期较低，从 0.38 到 0.47 不等，但在培训课程后这些值提高到 0.51 到 0.66，而且如果经由同样的审阅者进行二次评估，这些结果的κ 值将会非常满意，达到?0.79 和 0.87 之间。因此，为了更好地去判断肺腺癌的侵袭性成分大小，合理的培训提高病理学专家结果判读的可重复性显得非常重要。
由于在大体检查中经常低估贴壁生长的问题，当在显微镜检查时首次发现大量这种模式时，需要仔细重新评估肿瘤大小。由于此时已经处理了大体标本，因此准确了解肿瘤大小和侵袭性成分与贴壁成分的相对比例的最佳方法之一是查看 CT。这也可以帮助病理学家评估是否对病变进行了适当的采样。UICC TNM 补充说明“在临床和病理学检测到的肿瘤大小存在差异的情况下，临床测量也应用于 pT 分类。”
因此，当病理学结果和影像学结果判读存在不一致的情况时，就可能意味着存在错误。为了减少这种错误的发生，最好的方法就是从CT评估中获取贴壁成分（磨玻璃）和侵袭性成分（实性）的最大单维肿瘤大小，并在手术切除病理报告中予以记录。
此处，为防止翻译纰漏，郑医生特地将原文附上：
图 | 英文原文摘录：当临床与病理判读的肿瘤大小存在不一致时，建议从CT评估中获取贴壁成分与侵袭性成分的最大单维肿瘤大小，并在手术病理报告中记录
在某些情况下，当手术切除纯 GGN 或磨玻璃为主的PSN时，在查看 CT 后，如果发现肿瘤尚未完全取样，则需要重新评估大体标本。因为贴壁病变可能难以在肉眼直接判断，此时，如果初始切片不能很好地解释大小差异来源或无法充分展示病理结果，那就需要对整个标本行额外的多处随取样甚或整块薄层切片。对于以贴壁为主的腺癌（包括 AIS 和 MIA），冰冻切片时的标本膨胀可能有助于判定肿瘤的真实大小以及贴壁与浸润程度的多少。
诱导状态下的肿瘤大小
目前，针对诱导治疗后的肺癌肿瘤大小测量，并没有统一而明确的标准可以参照。如果对治疗有完全反应而没有存活肿瘤，则肿瘤为 ypT0。在这种情况下，肿瘤大小对预后的预测效果可能不如治疗反应本身来的有意义。已有数项临床数据证实，对于接收诱导并手术切除的非小细胞肺癌患者，最重要的预后因素是那些那些通过治疗实现的90%的肿瘤反应，包括坏死、炎症和间质组织的百分比，而并非肿瘤大小。因为无法通过病理评价诱导治疗前肿瘤的具体大小，因此治疗前的T描述应该给予临床成像进行评估。治疗后的肿瘤大小（ypT）的确定应该基于影像学和大体组织学之间的相关性进行综合评判。尽管目前证据没有发现诱导治疗后的肿瘤大小对预后有足够的预测价值，但我们依然可以通过病理检查中存活肿瘤细胞的百分比，并将其乘以总体肿瘤的大小来进行有效估算。这种方法，在单个病灶或多个病灶中，均可以进行。除了估计肿瘤大小以确定 T 因子外，在病理报告中记录治疗效果的百分比也很重要。
肿瘤大小的病理学评估
表 3总结了 PSN 的 CT 测量建议。
表3 关于CT测量的几点建议
| 为了准确测量小结节，请使用连续的1毫米切片。 |
| 为了测量得尽量准确，请使用带有滤波器的肺窗进行测量。 |
| 将结节尺寸记录至毫米水平。 |
| 对于实性和纯磨玻璃结节，在显示最大平均尺寸的图像（轴向或非轴向重建）上记录长径和短径。如出于分期目的，则仅使用长径作为标准。 |
| 对于部分实性结节，按规定测量长径和短径尺寸，但也要测量最大实性成分的长径。 |
| 如出于分期目的，则仅使用实性成分的长径作为标准。 |
在潜在肺结节中确定恶性结节，可以通过其大小与生长速度进行。基于以下3个原因，准确地测量出肺结节大小将至关重要：
（1） 在首次基线扫描中我们需要结合结节大小评判恶性风险。
（2）在首次评判结束后，我们需要基于结节大小及其相关风险将结节分别给与不同的管理办法。
（3）在后续的CT随访中，我们需要根据结节的大小变化，决定最终的处理决策。
肺结节的大小和生长可以通过测量它们的直径或体积来确定。使用电子卡尺测量结节直径很方便，截至目前，它仍然是确定结节长短径的最广泛方法。处于分期目的，仍推荐使用该方法去确定结节的最大径。
然而，对于小结节的风险评估，建议使用短轴和长轴测量的平均值，因为这种方法已广泛用于筛查计划和管理指南，并且比单一测量更能反映肿瘤体积。
基于结节体积的测算，我们可以通过描绘结节边界进行手动测算，或使用检测CT密度阈值的软件半自动测算。但这种半自动软件往往需要独立额外的程序去驱动，因此在临床中并未常规开展。在目前新兴的各种方法中，即那些旨在测算结节体积而不是最大径者，开始的第一步均基于自动分割法。但是，这种方法在临床应用中的有效性仍需进一步研究才能确定。但归根结底，无论测量哪种结节成分（固体成分、潜在的非固体成分或两者），也无论使用哪种技术方法，测算的结果都会受到包括方法相关或研究者相关的诸多因素影响，我们将在下文中进行简要讨论。
观察者相关的测算偏倚
同一观察者以及不同的观察者对同一个结节的观察结果往往存在偏差，即可重复性较差，而这些都会反映到电子游标卡尺的使用和结果上。要知道，一个球型结节的直径增大25%就意味着体积增大一倍。这就导致电子游标卡尺之间的这种误差，一旦反映到体积测量上将会被进一步放大，导致体积稳定的结节却显示体积增大或增大的结节却显示体积稳定不变。
相反，直接的结节体积测量则对这种变异不太敏感，因此，即便在不同的观察者之间，直接由体积测量软件衍生出来的测量显示出很好的可重复性。结节体积测量对变异性不太敏感，同一结节的体积测量值之间的误差通常在10%左右，但也有少量研究报道其差异可达27%。
需要特别提到的是，当测量的是PSN的质量时，不同的观察者之间以及同一个观察者内部的变异范围分别是?–17.5%~ 11.8% 和 –8.4%~ 9.4%。此外，体积测量和质量测量的不同平台的软件可能就同一个结节得到完全不一样的结果。因此，针对同一个固定结节进行随访评估时，应该尽量选用同一个平台软件进行。
CT断层厚度
对结节测量精度与 CT 切片厚度之间关系的研究一致发现，结节测算的变异性随着CT切片厚度的降低而降低，在1mm层面可以提供最佳的结果稳定性，尤其在那些不足10mm的小结节和毛刺状结节中。这很好理解，因为更厚的层面反映出来的结节平均直径不如小层面来的精准。因此，目前公布的临床指南强烈建议使用连续的高分辨率（≤1-mm）切片来测量肺结节。薄切片还提供增强的空间分辨率，允许对结节形状和毛刺等形态特征进行最佳视觉评估，从而改进对随时间的细微变化的评估。
CT层面方向的选择
众所周知，横向 CT 重建是结节测量临床报告的标准基础。然而，病变的最大或最小尺寸可能沿头尾轴排列，仅依靠横向图像很难评估其真实范围。在这种情况下，我们建议在冠状面和矢状面上使用多平面重建，以获得更准确的结节大小评估。在任何结节中，尤其是在 PSN 中，应选择 CT 切片进行分别显示最大平均肿瘤直径和最大部分实性成分的测量。通常，这些不会显示在同一部分。在这种情况下，相关的测量必须选择在各自径线最大的那个层面去进行，比如测量肿瘤长径选择能呈现最大肿瘤长径的那个层面，而测量实性成分长径则选择能呈现实性最大化肿瘤长径的那个层面，并在影像学报告中进行详细的记录。
显示窗口的设置
显示窗口设置对肺结节大小测量的影响已得到充分证实，尤其是在亚实性结节中。迄今为止，大多数调查肺结节测量的准确性和变异性的研究都是使用宽（肺）窗设置进行的。这是因为由于低密度（磨玻璃）成分的密度平均，当使用软组织（纵隔）窗时，亚实性病变的整体尺寸尤其显得人为地变小。
（划重点：如何在CT上准确地测量实性成分的大小？用肺窗！）
然而，当关注这些病变的实性成分时，可以使用窄（纵隔或软组织）窗口测量软组织（实性）成分。这种方法被称为肿瘤消失率或比率。这很重要，因为已经表明测量亚实性结节的实性成分与肿瘤侵袭的可能性最相关。此外，使用窄（纵隔）窗口有助于证明随着时间推移而发生的肿瘤密度增加和实性成分体积增加。除了纵隔窗设置外，边缘增强也可能有用。这可以通过将软组织窗口应用于肺系列图像以改善实性成分边缘的可视化来轻松实现。
尽管有人建议纵隔窗设置可能比肺窗更好地评估实性成分的大小，但截至目前仍鲜有数据就这两种测量方法进行有效的比较。但MIA 和小肺腺癌的最新数据表明，肺窗测量可能使结果更接近病理测量，而纵隔窗的测量方法可能低估了侵入性成分的大小。目前，大多数的专家的意见更倾向于使用肺或中间窗口设置来检测和测量亚实性结节中的实性成分。
重建算法和视野
重建算法和视野对手动和半自动肺结节测量准确性的影响存在争议。然而，大量证据表明，对于小于 10 mm 的结节，高频算法可能提供最准确的测量结果，而对于大于 10 mm 的结节，重建算法的选择对测量准确性没有实质性影响。
辐射剂量
几项研究发现，现在已经可以在不影响结节测量准确性的基础上，实现辐射剂量的大幅度减少。然而，根据患者结节大小设计最优化方案以确保结果的准确性和稳定性。
尽管据报道，在引入迭代重建（一种用于更大剂量减少的新方法）后，结节测量值没有显着差异，但考虑到各种 CT 制造商目前实施的多种不同的迭代重建算法，这些结果是否有效仍有待确定。
肺容积
Petkovska等分别选取测算肺活量和残余量的两个时间点，进行CT检查并测算了肺结节的最大径和体积（Petkovska et al. measured both the diameters and the volumes of lung nodules on CT examinations acquired at total lung capacity and at residual volume；原文附上，不确定这句话是否理解正确）。
他们发现，从总肺活量到剩余体积，两个时间点的测算之间，结节直径和体积的变化不均匀，一些结节尺寸减小，而另一些则增大。所有结节的绝对体积平均变化 16.8%。这一观察结果强调了在连续性CT随访时，对测算条件进行精准控制的必要性，尤其在结节微小变化可能影响诊疗决策的情况下。
具有散在多个实体成分的亚实性结节
目前，针对具备散在多个实性成分的亚实性结节，应该如何进行有效测算还没有达成共识。一种可行的办法是，只关注主要病灶；即通过确定单个最主要的实性病灶并进行测算，而忽略其他病灶的测算。这个方法和微浸润乳腺癌的测算方法相类似。
但Kadota等学者则提出另一种测算方法，即通过测量病理切片上部分实性腺癌的侵袭性成分。简单来说，他们通过病理切片，测算了所有的侵袭成分，并将它们的总和表示为总体肿瘤大小的百分比。该方法具备一定的优点，但却尚未在CT图像的背景下进行测试，并且结果的估计具备高度的主观性。因此，在进一步开发/研究半自动化测量方法之前，建议采用在锐化的肺窗图像上测量实性成分的最大径的方法。如果实性成分超过5mm，则认为可能存在侵袭行为。
结论
总之，对于这种最新的腺癌分型，建议在传统TNM分期的基础上增补AIS（即Tis(AIS））和T1mi（即MIA）。对亚实性结节而言，T分期的判别应基于侵袭成分，但也应记录传统方法测算的肿瘤最大径。无论如何，测量结果均会受到多种因素的影响，其中涵盖了观察者和技术两大层面。
从临床实践出发，临床分期的确定应基于连续性薄层CT的测量及其重建结果，尤其是多平面、高分辨条件下的重建。低剂量CT似乎对结节的测量没有影响，因此，可以用于结节的监测和筛查。在针对特定结节进行连续性CT随访时，应确保每次测量所采取的呼吸状态和技术设置维持不变。
最后，任何针对肺结节的绝对体积大小和随时间发生的潜在变化的解读，都应在全面考虑观察者差异的基础上进行，并作出适当的临床判断。
在病理分期方面，应着重评估侵袭性和贴壁成分。将显微镜下微观结构的测量与大体的测量相关联将十分有裨益，后者的测量可以通过膨胀的大体标本或CT影像学检查进行。
研究问题
以下提供一些待解决的关键问题以指导未来研究发展，下述问题均针对在CT上表现为亚实性结节或在病理上合并贴壁成分的肺腺癌。
1、病理
（1）测量侵入性与贴壁生长性成分大小的最佳方法是什么？ （2）测量侵入性成分与贴壁生长性成分尺寸的可重复性如何，如何改进？ （3）如果存在多个侵袭区域，使用总尺寸乘以侵袭性成分的百分比与最大侵袭性病灶的最大尺寸之间是否存在临床差异？ （4）疤痕大小或显着的间质结缔组织增生和间质炎症对确定侵袭性成分的大小有什么影响？ （5）如果 MIA 具有以实性或微乳头状为主的浸润性成分，或者如果它们显示巨细胞和梭形细胞成分不符合多形性癌的诊断条件，那么这些MIAs的结局如何？ （6）病理学家在冰冻切片上区分 AIS、MIA 和 LPA 的能力如何？ （7）与 CT 发现的相关性是否有助于确定贴壁性与侵入性大小？ （8）处理疑似 AIS、MIA 或 LPA 的大体标本的最佳方法是什么？标本膨胀有帮助吗？ （9）大体检查在确定贴壁生长与侵入性大小方面起什么作用？ （10）CT 疑诊 AIS、MIA 和 LPA 的肺部病变的病理结果是什么？
2、放射学
（1）在具有多个实体区域而不是单个焦点的肿瘤中如何测量侵袭性大小？ （2）在肺腺癌中测量实性成分与磨玻璃大小的重复性如何？ （3）体积测量可以帮助评估侵入性大小吗？ （4）测量侵入性成分的最佳方法是什么：肺与纵隔窗？ （5）对于 TNM 分期，一维尺寸是否优于二维尺寸？ （6）磨玻璃成分中固体成分的计算机分割能否有助于评估侵入性大小？ （7）亚实性结节的质量可以作为侵袭性大小的预测指标吗？ （8）弥散加权磁共振成像在确定肿瘤大小方面是否有用？
3、手术
（1）手术切除范围应适应浸润成分的大小还是只适应整个肿瘤的大小？ （2）AIS、MIA 和 LPA 的安全切缘是多少？ （3）AIS、MIA 和 LPA 需要哪种特定的淋巴结清扫？它是否应该结合肿瘤的确切位置进行考虑（上肺与下肺或中央肺与外周肺）？
参考文献：
1.?The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Coding T Categories for Subsolid Nodules and Assessment of Tumor Size in Part-Solid Tumors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016 Aug; 11(8):1204-1223.
写在最后：本文是对 IASLC 肺癌分期项目关于亚实性结节 T 分类修订建议的专业综述的编译整理。文中涉及的影像学检查（薄层CT测量）、病理活检与术后检查报告的判读标准，直接决定磨玻璃结节型肺癌的TNM分期。理解“以侵袭成分大小作为T分期依据、贴壁成分不计入T分期”这一核心观点，有助于患者看懂自己的检查报告，并与医生更顺畅地沟通。本文内容不作为个体诊疗建议，具体分期请以主管医生及病理科意见为准。
