肺癌的精准治疗，始于准确的病理诊断。在肺癌病理诊断中，病理活检与免疫组化是最关键的两步：患者拿到的病理报告上，常常会出现 TTF-1、p40、Ki-67 这样一长串字母和数字——它们都是免疫组化检测出来的指标，直接决定了肿瘤的分型、分级以及后续的治疗方向。需要说明的是，免疫组化检测的是组织中的蛋白表达，与抽血查的肿瘤标志物是两回事，不能互相替代。下面就把肺癌最常用的免疫组化指标逐一讲清楚。
一、肺腺癌
1、TTF-1
TTF-1（甲状腺转录因子-1）表达于甲状腺滤泡上皮和肺泡上皮细胞的细胞核中，与肿瘤分化程度正相关，分化越差则越可能表达缺失。
肺腺癌中约 75%~85% 表达阳性。鳞癌通常不表达 TTF-1（故 TTF-1 主要用于腺癌、鳞癌鉴别，不能鉴别肺腺癌和 NETs）。
TTF-1 表达于肺神经内分泌肿瘤（NETs），包括类癌（典型类癌 TC、非典型类癌 AC）、50% 的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（SCLC）。
在肺的转移性腺癌中，TTF-1 几乎均阴性；与甲状腺肿瘤的鉴别：TG 阴性。此外，TTF-1 被发现在少数卵巢（3%~39%）、子宫内膜（2%~23%）和宫颈腺癌（4%）中表达。
2、CK7（cytokeratin-7）
几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，但 CK7 的特异性较低，30%~60% 的肺鳞癌阳性。还可在乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌中表达。
肺腺癌鉴别诊断时，需与 TTF-1、Napsin A 联合应用。
3、Napsin A
Napsin A（新天冬氨酸蛋白酶 A）在正常肺泡 II 型上皮细胞和近端与远端肾小管中表达，80% 以上在肺腺癌中表达，其敏感度和特异度均优于 TTF-1。
与 TTF-1 相似，Napsin A 在肺腺癌中的表达也与组织学类型、分化程度具有相关性。
3% 肺鳞癌表达 Napsin A，肺神经内分泌肿瘤不表达 Napsin A（可用于肺腺癌和 NETs 鉴别）。还可表达于部分转移性肺癌，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜腺癌、卵巢腺癌、胆管细胞癌等。
TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。
二、肺鳞癌
1、p63
超过 90% 的肺鳞癌细胞核强阳性，但有 10%~33% 的肺腺癌呈局灶性低水平表达 p63。
另在 15% 的神经内分泌癌、22% 的小细胞肺癌中表达 p63。
2、p40
p40 是 p63 蛋白的亚型之一，阳性定位在细胞核，被认为是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。
其敏感性类似 p63，但特异性优于 p63：超过 96.8% 的鳞癌表达阳性，腺癌基本不表达（3%~5%），且常局灶表达。内分泌肿瘤中，类癌不表达，大细胞肺癌 3.6%，2.4% 间皮瘤表达。
3、CK5/6
CK5/6 正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。
75%~100% 的肺鳞癌有表达，且与分化、分级无关。2%~33% 的肺腺癌可表达 CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%~100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达。
4、DSG3
DSG3（桥粒芯糖蛋白）在 85%~90% 肺鳞癌中表达，肺腺癌几乎不表达（<2%）。
92.6% 的鳞癌可通过 CK5/6、DSG3 组合诊断；>85% 的肺腺癌、鳞癌可通过 DSG3 和 Napsin A 区别。
三、神经内分泌肿瘤
1、Syn
Syn（突触素）主要存在于神经元突触前囊泡膜、肾上腺髓质、颈动脉体及皮肤和内脏的神经性和上皮性神经内分泌细胞。此抗体主要用于标记神经内分泌细胞及其肿瘤。
2、CgA
CgA（嗜铬素 A）是人类肾上腺髓质中含量最高的一种可溶性酸性蛋白，广泛存在于神经元、神经内分泌细胞及其肿瘤细胞中。其主要用于标记神经内分泌肿瘤，如垂体肿瘤、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、类癌等。
3、CD56
神经细胞黏附分子（NCAM，CD56）表达于 NK 细胞和小部分活化的 T 淋巴细胞及神经外胚层起源的细胞。此抗体是 NK 细胞淋巴瘤的标志物，也是肺神经内分泌肿瘤首选的特异性标志物。
4、Ki-67
Ki-67 是一种细胞增殖相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关。Ki-67 标记的是处于增殖周期中的细胞，阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。
Ki-67 对肺神经内分泌癌具有诊断和分级双重作用：典型类癌的 Ki-67 增殖指数 ≤5%，属于低级别；非典型类癌为 5%~20%，属于中级别；大细胞肺癌通常 ≥60%，属于高级别。
四、肺腺癌与肺鳞癌的鉴别
TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63（p40）是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合。
通常 TTF-1/p63 组合在腺癌和鳞癌中均是一个阳性一个阴性。
如果 TTF-1/p63 均阳性，倾向于诊断腺癌，因为 p63 可以在腺癌中表达，而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫性表达（>50% 的肿瘤细胞表达）。
如果 TTF-1/p63 均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而 p63 在鳞癌中的表达非常稳定。
所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤（p63 可阳性）。而 p40 在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择 p40 代替 p63，能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌。
五、肺原发性肿瘤与继发性肿瘤的鉴别
一般而言，转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈腺癌、子宫内膜腺癌、结肠腺癌及间皮瘤多见，通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。下表列出的是不同来源腺癌的常见抗体表达谱，可作为判断肺原发或转移的参考。
注：+ 表示阳性，+/- 表示可阳性可阴性，- 表示阴性。表中数据为不同研究报道的大致范围，实际判读需结合形态学与临床信息。
六、肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别
尚无 100% 的特异性标志物，因此应至少选择 2 个间皮标志物和 2 个上皮标志物。
根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（CalRETinin）、CK5 或 CK5/6、Wilms 肿瘤基因 1（WT-1）和 D2-40。
七、大细胞肺癌的鉴别
根据定义（WHO 2015），大细胞肺癌是一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组化和黏液染色对诊断大细胞癌是必要的。
本文为科普答疑内容整理，不能替代个体化诊疗意见。免疫组化指标的判读需结合肿瘤形态学、取材部位与临床信息综合判断，具体请咨询主诊医生。
